Frequência da variante germinativa rs78378222 em pacientes com câncer de mama HER2-positivo e potenciais mecanismos moleculares de patogenicidade

Abstract

Mutações germinativas no gene TP53 estão associadas com a Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) e sua variante, a Síndrome de Li-Fraumeni-like (LFL), ambas doenças autossômicas dominantes caracterizadas pela predisposição a múltiplos tumores em idade precoce. O câncer de mama (CM) é o tipo de tumor mais frequente em mulheres com SLF/LFL, apresentando predominantemente o fenótipo molecular HER2-positivo neste grupo de pacientes. Em um estudo recente do nosso grupo de pesquisa, o SNP (Single Nucleotide Polymorphism) rs78378222 (A>C), uma variante germinativa rara localizada na região 3‟ não-traduzida (3‟UTR) de TP53 e, mais especificamente, na sua sequência sinal de poliadenilação, foi identificado em uma alta frequência (5.4%) em um grupo de pacientes SLF/LFL sem mutações germinativas identificadas em regiões codificadoras do gene TP53. Sendo assim, os objetivos deste trabalho foram determinar a frequência do SNP funcional rs78378222 em uma amostra de mulheres com CM HER2-positivo do sul do Brasil, bem como investigar os mecanismos moleculares de patogenicidade do alelo variante rs78378222[C]. Inicialmente, através da genotipagem do SNP em nossa série de 105 casos de CM HER2-positivo, não foi identificada nenhuma paciente portadora do alelo rs78378222[C]. A avaliação dos níveis de expressão da proteína p53, tanto em tecido tumoral quanto em células normais (fibroblastos) de pacientes LFL portadores da variante, mostrou uma redução na expressão de p53. Além disso, utilizando-se ferramentas de predição in silico, foi possível observar que o SNP rs78378222 está situado em uma sequência-alvo da região 3‟UTR do mRNA TP53 predita para ligação de miR-545-3p. A presença de rs78378222[C] pode enfraquecer a ligação de miR-545-3p ao sítio-alvo predito, mas não parece criar um novo sítio de ligação para miRNAs na região 3‟UTR de TP53. Nossos resultados sugerem que a haploinsuficiência pode ser um novo mecanismo pelo qual TP53 promove predisposição ao câncer em famílias SLF/LFL. Entretanto, estudos em novas séries de casos devem ser realizados para confirmar estes achados.