O papel do rage (receptor para produtos finais de glicação avançada) na neurotoxicidade induzida por 6-Hidroxidopamina em SH-SY5Y, um modelo celular da doença de parkinson

Abstract

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva, e sua incidência tende ao aumento conforme a expectativa de vida da população cresce. Disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, excitotoxicidade, desregulação autofágica e neuroinflamação crônica são alguns dos mecanismos que levam à degeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra pars compacta (SNpc), uma característica fisiopatológica típica da DP. O receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE), é um receptor transmembrana, com capacidade de reconhecimento multiligante. RAGE desencadeia importantes vias de sinalização associadas ao estresse oxidativo e neuroinflamação, atuando inclusive na indução da sua própria expressão. Esses mecanismos levam o receptor a ser vinculado com diversos processos patológicos, incluindo a neurodegeneração. Portanto, o objetivo desse estudo foi verificar o papel do RAGE em um modelo in vitro da DP, bloqueando o receptor através da administração do FPS-ZM1, na linhagem celular SH-SY5Y diferenciada por ácido retinóico (AR), exposta ao dano por 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Os resultados mostram que a 6-OHDA induziu o aumento da expressão de AGER. Diante do bloqueio do receptor através do tratamento com FPS-ZM1, houve a proteção das células contra o dano conferido pela 6-OHDA. Ainda, nossos resultados sugerem que a modulação da expressão de AGER não depende da ativação do RAGE. O aumento da expressão de TLR4 induzido pela 6- OHDA foi prevenido com a administração do FPS-ZM1. Por fim, a regulação positiva da expressão de IL1 e TNF não é dependente de nenhum receptor aqui estudado, sendo possivelmente, reflexos da manutenção da viabilidade celular conferida pelo FPS-ZM1.

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disease, and its incidence tends to increase as the population's life expectancy grows. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress, excitotoxicity, autophagic dysregulation, and chronic neuroinflammation are some of the components that lead to the progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc), a typical pathophysiological characteristic of PD. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a transmembrane receptor with multi-ligand recognition capability. RAGE triggers critical signaling pathways associated with oxidative stress and neuroinflammation and also acts to induce expression itself. These mechanisms lead the receptor to be linked to several pathological processes, including neurodegeneration. Therefore, the study's objective was to verify the role of RAGE in an in vitro model of PD, blocking the receptor through the administration of FPS-ZM1 in the SH-SY5Y cell line differentiated by retinoic acid (RA) exposed to damage by 6-hydroxydopamine (6-OHDA). The results show that 6-OHDA induced an increase in AGER expression. Given the receptor blockade through treatment with FPS-ZM1, the cells were protected against the damage caused by 6-OHDA. Furthermore, our results suggest that the modulation of AGER expression does not depend on the activation of the RAGE. The increase in TLR4 expression induced by 6- OHDA was prevented with the administration of FPS-ZM1. Finally, the positive regulation of IL1 and TNF expression is not dependent on any receptor studied here, possibly reflecting the maintenance of cell viability conferred by FPS-ZM1.