Otimização do campo de força gromos para simulação de hexopiranoses e pentofuranoses por meio de correções empíricas de parâmetros torcionais

Abstract

Carboidratos são biomoléculas extremamente importantes, participando da estrutura de ácidos nucleicos, glicoproteínas, reconhecimento célula-célula ou no desenvolvimento de doenças. Não existem métodos simples para sua síntese, identificação e obtenção. Neste contexto, uma das ferramentas para o estudo do papel funcional de carboidratos reside em ferramentas computacionais como a dinâmica molecular (DM). A acurácia destes modelos reside diretamente na qualidade dos parâmetros empregados, chamados de campos de força. O campo de força 53A6 GLYC, desenvolvido previamente pelo nosso grupo, é parametrizado para a simulação em alta fidelidade de hexoses. Porém, este campo de força apresenta limitações, como a restrita reprodução da cinética de interconversão entre as formas que um anel monossacarídeo pode adotar e falta de parâmetros para pentofuranoses. Assim, o objetivo deste trabalho é a re-parametrização do campo de força GROMOS para simulação de hexopiranoses e pentofuranoses por meio da correção empírica de parâmetros torsionais, buscando ajustá-los para melhor reprodução do dado experimental de RMN. Para tal, todos os sistemas foram simulados utilizando o pacote GROMACS. Para a execução de metadinâmicas, foi utilizado o software PLUMED. As análises de θ e φ do puckering e da constante de acoplamento (3JH,H) durante as dinâmicas moleculares foram feitas com implementação autoral em Python, sendo o cálculo da constante de acoplamento baseado na equação de Hasnoot-Altona. Os dados de abundância de cadeiras e 3JH,H extraídos em diferentes valores de constante torcional foram comparados com dados experimentais de diferentes monossacarídeos em RMN, sendo escolhido o valor que se mostrou o mais próximo ao dado experimental. Com isso, a cinética de interconversão entre as formas de um anel monossacarídico do modelo se mostrou superior aos parâmetros anteriores. Os novos parâmetros possibilitam a representação mais fiel de sistemas envolvendo carboidratos, auxiliando futuros estudos de suas funções biológicas e terapêuticas.

Carbohydrates are biomolecules important in nucleic acid structure, glycoproteins, cell-cell recognition, and disease development. There are no easy methods to their synthesis, recognition and obtention. In this context, computational tools, such as molecular dynamics, are essential to study carbohydrate functional role. The accuracy of these models is directly linked to the quality of the parameters, named the force field. The 53A6 GLYC force field, developed previously by our group, is parameterized for the high fidelity simulation of hexoses. However, this force field presents limitations, as the restricted reproduction of the interconversion kinetics that a monosaccharide ring can adopt and the lack of parameters to represent pentoses. The objective of this work is the reparameterization of the GROMOS force field to simulate hexoses and pentoses by the empiric correction of torsional parameters, adjusting them to reproduce experimental NMR data. To this end, all systems studied were simulated using GROMACS. To run metadynamics, PLUMED was utilized. The puckering θ and φ variables and the coupling constant (3JH,H) during the molecular dynamics were calculated by a Python script. The coupling constant calculation used the Hasnoot-Altona equation. Chair conformation and 3JH,H extracted from different torsional constant values were validated by NMR experimental data, being chosen the torsional constant with most proximity to experimental data. The interconversion kinetics between the possible carbohydrates chair conformations was superior to the original parameters. The new validated parameters can represent the experimental data with more reliability, helping future studies to understand carbohydrate biological and therapeutical functions.