Efeitos do isolamento social no sistema ocitocinérgico e na preferência por metilfenidato ou socialização na adolescência de Ratos Wistar

Abstract

A adolescência é marcada por mudanças neuronais e cognitivas que possibilitam o desenvolvimento saudável dos indivíduos. A falta de socialização pode ter resultados negativos duradouros, incluindo maior vulnerabilidade à ansiedade e ao uso de drogas. Sabendo que roedores têm na interação social um reforçador natural, e aliada à ideia de que a ocitocina possui ação moduladora do comportamento social, a presente dissertação buscou investigar o comportamento social de animais estressados por isolamento social e sua relação com o sistema ocitocinérgico, destacando a escolha dos animais entre dois reforçadores, interação social e substância de abuso (metilfenidato). Para isso foram realizados dois estudos. O primeiro foi uma meta-análise com o objetivo de elucidar o efeito do isolamento social no sistema ocitocinérgico e no comportamento de ratos e camundongos. Após, foi realizado um estudo experimental para avaliar os efeitos da privação social na escolha entre interação social e metilfenidato. Para isso, 78 ratos Wistar adolescentes (PND21-57) foram distribuídos igualmente em 3 grupos pareados por sexo: Agrupado (GH: group-housed), Isolado (ISO) e Estímulo (ST: Stimulus). Apenas o grupo ISO foi submetido ao isolamento social, pela duração total do experimento, enquanto os animais GH e ST foram mantidos em gaiolas com 3 a 4 animais. Entre os dias 35 e 47 de vida dos animais foi realizada sensibilização ao metilfenidato (2.5 mg/kg), e entre os dias 51 e 56 foram realizados procedimentos de condicionamento ao local, condicionando a droga (metilfenidato) à uma câmara e interação social à outra câmara. No dia 57 de vida os animais foram submetidos ao teste de preferência por local, de modo a expressar comportamento de escolha entre a câmara condicionada à droga ou à interação social. Os parâmetros atividade locomotora dos animais, comportamento tipo-ansioso e memória de curto prazo também foram avaliados. Como resultado, no primeiro estudo verificamos que o isolamento social reduziu o número de receptores ocitocinérgicos em diversas áreas encefálicas e aumentou comportamentos agressivos e tipo-ansiosos nos animais pesquisados. No segundo estudo, encontramos que o isolamento social causou preferência à interação social apenas em ratos machos, enquanto não foi evidenciada preferência por metilfenidato em nenhum grupo. Em relação às demais variáveis comportamentais, verificamos que houve uma redução do comportamento tipo-ansioso de fêmeas isoladas apenas. Desta forma, entendemos que o contato social pode ser compreendido como um reforçador potente, superando (machos ISO) ou se igualando (machos GH e fêmeas GH e ISO) à droga. Ademais, a influência dos receptores de ocitocina neste processo é desconhecida, visto que a hipótese inicial era de que redução no número destes receptores em animais isolados, evidenciado no primeiro estudo, levaria a uma redução na busca por interação social. Sugere-se uma investigação detalhada desses processos especialmente em fêmeas, já que foi encontrada diferença entre sexos no estudo experimental, mas uma análise separada por sexos não foi possível na meta-análise pelo uso não frequente de fêmeas em estudos experimentais.

Adolescence is marked by neuronal and cognitive changes that enable the healthy development of individuals. Lack of socialization can have long-lasting negative outcomes, including increased vulnerability to anxiety and drug use. Knowing that rodents have social interaction as a natural reinforcer, and allied to the idea that oxytocin has a modulating impact on social behavior, the present dissertation sought to investigate the social behavior of animals stressed by social isolation and its relationship with the oxytocinergic system, highlighting the choice of animals between two reinforcers, social interaction and substance of abuse (methylphenidate). In this sense, two studies were carried out. The first was a meta-analysis aiming to elucidate the effect of social isolation on the oxytocinergic system and on the behavior of rats and mice. Afterwards, an experimental study was carried out to evaluate the effects of social isolation on the choice between social interaction and methylphenidate. For this, 78 adolescent Wistar rats (PND21-57) were equally distributed in 3 sex-paired groups: Group-housed (GH), Isolated (ISO), and Stimulus (ST). Only the ISO group was subjected to social isolation, which lasted for the entire duration of the experiment, while the GH and ST animals were kept in cages with 3 to 4 animals. Sensitization to methylphenidate (2.5 mg / kg) was performed between days 35 and 47; and place preference conditioning was performed between days 51 and 56, conditioning the drug (methylphenidate) to a chamber and social interaction to the other chamber. On day 57, the animals were submitted to a conditioned place preference test, in order to express preference behavior towards the drug-conditioned or social interaction-conditioned chambers. The animals' locomotor activity, anxious-like behavior and short-term memory were also evaluated. As a result, in the first study we found that social isolation reduced the number of oxytocinergic receptors in several brain regions and increased aggressive and anxious-like behaviors in the animals studied. In the second study, we found that social isolation caused a preference for social interaction only in male rats, while no preference for methylphenidate was evidenced in any group. Regarding the other behavioral variables, we found that there was a reduction in the anxious-like behavior of ISO females only. In this way, we understand that social interaction can be understood as a potent reinforcer, overcoming (ISO males) or equaling (GH males and GH and ISO females) to the reinforcing power of the drug. Furthermore, the influence of oxytocin receptors in this process is unknown, since it was hypothesized that the reduction in the number of these receptors in isolated animals, evidenced in the first study, would lead to a reduction in the search for social interaction. A detailed investigation of these processes is suggested, especially in females, since a difference between sexes was found in the experimental study, but a separate analysis by sex was not possible in the meta-analysis due to the tttttttttt use of females in experimental studies.