CCR5 e variante CCR5Δ32 : funções, aplicações e impactos clínicos em condições inflamatórias, doenças infecciosas e câncer

Abstract

O CCR5 é um importante receptor celular do sistema imune, atuando principalmente no controle da migração de monócitos/macrófagos e linfócitos T. Além disso, possui um papel bem definido na infecção pelo HIV-1, sendo o principal correceptor utilizado pelo vírus para realizar sua penetração na célula hospedeira. A variante CCR5Δ32 (rs333) é um polimorfismo do gene CCR5 que consiste em uma deleção de 32 pb no éxon 3, acarretando a expressão de uma proteína truncada não-funcional. O alelo Δ32 originou-se no continente Europeu e atualmente possui uma distribuição bastante heterogênea. No Brasil, verifica-se uma maior frequência da variante na região sul em razão da configuração predominantemente de origem Europeia da população. Diversos trabalhos avaliaram o papel da variante CCR5Δ32 em condições inflamatórias, doenças infecciosas e câncer, apresentando resultados controversos para vários dos desfechos investigados. Na presente dissertação, os estudos avaliando a frequência deste alelo de maneira ampla no Brasil são revisados (artigo apresentado no Capítulo 1). Quando tratamos especificamente de câncer, verificamos que o alelo Δ32 atua de maneira diferente em tipos distintos de neoplasias. Além dos trabalhos brasileiros, percebe-se que a expressão de CCR5 pode estar associada com malignidades, como o surgimento de metástase e controle inflamatório do microambiente tumoral. Neste contexto, hipotetizamos sobre o papel da interação entre a molécula CD34, marcadora de célulastronco hematopoiéticas, com o CCR5 no desenvolvimento de câncer (artigo apresentado no Capítulo 2). Em seguida, discutimos o papel da variante CCR5Δ32 na infecção pelo HIV, trazendo a estratégia de remissão sustentada realizada pela primeira vez há doze anos e, mais recentemente, pela segunda vez, há dois anos, com base no transplante de células tronco com genótipo Δ32/Δ32. Aqui, apresentamos um artigo original (Capítulo 3) avaliando a frequência do CCR5Δ32 em doadores voluntários de medula óssea do Rio Grande do Sul cadastrados no Registro Nacional de Doadores de Medula Óssea (REDOME), além de investigar uma possível associação da presença de alelos específicos de HLA com tal polimorfismo. Encontramos uma frequência alélica de 7,1%, e uma frequência do genótipo Δ32/Δ32 de 0,76%. Esses números provavelmente são superestimados em relação à população brasileira como um todo, visto que apenas indivíduos da região sul foram incluídos no estudo. No entanto, o estudo revela um número substancial de doadores disponíveis em um contexto nacional que podem fornecer células com o genótipo Δ32/Δ32 para novas tentativas de remissão sustentada da infecção pelo HIV. Por fim, não encontramos associações dos alelos de HLA com a variante, mas o locus HLA-B se mostrou um interessante objeto de estudo futuro.

CCR5 is an important immune system cell receptor, acting mainly on the migration control of monocytes/macrophages and T lymphocytes. Also, it has a well-defined role in HIV-1 infection, being the main coreceptor used by the virus to penetrate the host cell. The variant CCR5Δ32 (rs333) is a polymorphism of the CCR5 gene, which consists of a 32-bp deletion in exon 3, leading to the expression of a non-functional truncated protein. The Δ32 allele originated in the European continent and currently has a very heterogeneous distribution. In Brazil, there is a high frequency of the variant in the southern region, due to the predominantly European origin of the population. Several studies evaluated the role of the Δ32 variant in inflammatory conditions, infectious diseases and cancer, with controversial results for several of the investigated outcomes. In the present work, studies evaluating the frequency of this allele in different outcomes in Brazil are reviewed (article included in Chapter 1). When we specifically focus on cancer, we find that the Δ32 allele acts differently in different types of neoplasms. In addition, the expression of CCR5 may be associated with malignancies, such as the appearance of metastasis and in the inflammatory control of the tumor microenvironment. In this context, we hypothesized about the interaction between the CD34 molecule, a hematopoietic stem cell marker, with CCR5 in cancer development (article included in Chapter 2). Next, we discussed the role of the CCR5Δ32 variant in HIV-1 infection, bringing the strategy of sustained remission carried out for the first time twelve years ago and, more recently for the second time, two years ago, based on stem cell transplantation with Δ32/Δ32 genotype. Here, we present an original study (Chapter 3) evaluating the CCR5Δ32 frequency in voluntary bone marrow donors from Rio Grande do Sul registered in Registro Nacional de Doadores de Medula Óssea (REDOME), in addition to investigating a possible association of the presence of specific HLA alleles with such polymorphism. We found an allele frequency of 7.1%, and a frequency of the Δ32/Δ32 genotype of 0.76%. These numbers are probably overestimated in relation to the Brazilian population as a whole, as only the southern region was included in the study. However, it suggests a substantial number of available donors in a national context that can supply cells with the Δ32/Δ32 genotype for further attempts of sustained remission of HIV infection. Finally, we did not find associations between the HLA alleles with a variant, but the HLA-B locus is an interesting object for future studies.