Desenvolvimento de metodologia para síntese de híbridos purina-difenilureia visando a aplicação na terapia-alvo contra o câncer

Abstract

Sabe-se que o câncer é a segunda enfermidade com maior fatalidade do mundo. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou em 19 milhões o número de novos casos no ano de 2020, com índice de mortalidade de 51%. De outro lado, grande parte dos tratamentos farmacológicos utilizados são de ação citotóxica, ou seja, não possuem especificidade para células cancerosas e acabam afetando também o desenvolvimento de células saudáveis que possuem alta taxa de duplicação. Logo, torna-se extremamente necessário o estudo dos mecanismos que levam à proliferação de células tumorais para que o desenvolvimento de fármacos seja mais assertivo e o tratamento menos agressivo ao paciente. Tal modelo de descoberta de novas drogas é conhecido como terapia-alvo e tem crescido desde 2001, quando o órgão americano Food and Drug Administration (FDA) aprovou o primeiro fármaco de ação específica para câncer chamado Imatinibe. Esse medicamento inibe a proliferação descontrolada de células tumorais em pacientes portadores do cromossomo Filadélfia (gene BCR-ABL), uma mutação genética associada à leucemia mielóide crônica, e abriu caminho para a aprovação de fármacos visando outros alvos, como o receptor do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR) e as quinases dependentes de ciclinas (CDKs), abordados neste trabalho.O primeiro está envolvido na angiogênese tumoral e o segundo é responsável pela regulação do ciclo celular e sua superexpressão é um dos fatores causais do câncer de mama. Devido ao desenvolvimento de resistência às medicações existentes no mercado, novas gerações de moléculas ativas estão em constante estudo. Portanto, através de revisão bibliográfica e entendimento do mecanismo de ação dos fármacos, esse trabalho se propõe ao desenvolvimento de metodologia para síntese de um novo híbrido purina-difenilureia em três etapas, sendo 1) obtenção de uma N-fenilureia contendo um grupo amino livre ligado ao anel aromático; 2) cloração da hipoxantina; e 3) substituição nucleofílica aromática com os compostos obtidos anteriormente. Estes compostos baseiam-se na combinação da atividade de inibição de quinases inerente ao núcleo purina com a atividade de inibição da angiogênese tumoral, utilizando como plataforma o núcleo difenilureia, presente no fármaco Sorafenibe.

It is known that cancer is the second most fatal illness in the world, according to the World Health Organization (WHO), which stipulated 19 million new cases in the year 2020 with a 51% mortality rate. Moreover, a large part of the drug treatments are cytotoxic once they do not have specificity to cancer cells, thus affecting the development of healthy cells with high duplication rates. Therefore, the study of the cancer cells proliferation mechanism becomes extremely necessary to help the drug discovery process be more assertive and the treatment less aggressive to the patient. This model of drug discovery is called targeted therapy. In 2001, the United States agency Food and Drug Administration (FDA) approved the first targeted therapy drug to treat cancer, Imatinib. It was found that this drug could inhibit the proliferation of cancer cells associated with chronic myeloid leukemia, in patients with positive Philadelphia chromosome (gene BCR-ABL). This drug paved the way for the approval of a variety of drugs directed to other biological targets responsible for the development of cancer, such as the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and the cyclin-dependent kinases (CDKs), both studied in this work. The first one is involved in tumoral angiogenesis and the second is responsible for cell cycle control, and its superexpression is one of the causes of breast cancer. Due to the development of resistance to the existing medications, new generations of molecules are in constant study. Hence, through literature review and understanding of the kinase inhibitors pathways, this work proposes the development of a synthetic methodology for new purine-diphenylurea hybrids in three steps: 1) synthesis of a N-phenylurea containing a free amino group attached to the aromatic ring; 2) hypoxanthine chlorination; 3) nucleophilic aromatic substitution with the previously obtained molecules. These compounds intend to combine the kinase inhibitory activity inherent to the purine scaffold with the tumoral angiogenesis suppression given by the diphenylurea moiety, which is present in the already approved drug Sorafenib.