Avaliação do perfil neuroprotetor do ácido rosmarínico em diferentes modelos experimentais de crises epilépticas em camundongos

Abstract

A epilepsia é uma doença que causa uma alta predisposição a crises epilépticas. Atualmente, existem mais de 30 medicamentos antiepilépticos disponíveis, porém 20 a 30% dos pacientes não respondem à medicação. Com isso, a busca por novos medicamentos, mais eficazes e seguros, torna-se importante. As crises epilépticas prolongadas geram disfunções mitocondriais e estresse oxidativo, além de piorar as lesões encefálicas relacionadas às crises. O uso de antioxidantes possui o benefício de proteger o encéfalo dos danos neuronais resultantes das múltiplas e/ou prolongadas crises epilépticas, reduzindo assim o uso e a dose de fármacos antiepilépticos.O Ácido Rosmarínico (AR) é um éster de ácido cafeico e ácido 3,4-dihidroxifenilático, que tem a capacidade de prevenir danos celulares causados por radicais livres, atuando como antioxidante, além de poder atuar como anti-inflamatório, antimutagênico e antiapoptótico. Neste trabalho, foram utilizados dois modelos de crises epilépticas agudas induzidas por 4-Aminopiridina (4-AP) e Picrotoxina (PTX) em camundongos, para investigar o efeito antiepiléptico, antioxidante e neuroprotetor do AR. Diazepam (DZP) e Ácido Valpróico (VPA), fármacos antiepilépticos já utilizados no tratamento da epilepsia, foram utilizados como controles positivos nesse estudo. Embora o AR não tenha sido capaz de prevenir as crises epilépticas, nem aumentar o tempo de latência para a primeira crise nas doses testadas, ele demonstrou um efeito antioxidante e neuroprotetor. Portanto, sugerimos que o AR poderia ser usado como adjuvante no tratamento com outros fármacos antiepilépticos convencionais. Nosso trabalho abre a necessidade de testar doses mais altas de AR e seu efeito quando administrado com outros fármacos antiepilépticos, bem como seus parâmetros anti-inflamatórios nos diferentes modelos de crises epilépticas.

Epilepsy is a disease that causes a high predisposition to seizures. There are more than 20 antiepileptic drugs available for the treatment of this disease, but 20-30 % of patients do not respond to medication, making it necessary to search for new drugs which can be effective in the treatment of refractory patients. Prolonged epileptic seizures generate mitochondrial dysfunctions and oxidative stress, as well as influence seizure-related brain lesions. The use of antioxidants has the benefit of protecting the brain from neuronal damage that results from prolonged or multiple seizures, and so could be able to reduce the use and dose of antiepileptic drugs. Rosmarinic Acid (RA) is an ester of caffeic acid and 3,4-dihydroxyphenylactic acid, who has the ability to prevent cell damage caused by free radicals, acting as an antioxidant, being able to act as well as an anti-inflammatory, antimutagenic and antiapoptotic. In this work, we use two models of acute seizure in mice, 4-Aminopyridine (4-AP) and Picrotoxin (PTX), to investigate the antiepileptic, antioxidant and neuroprotective effect of RA. Diazepam (DZP) and Valproic Acid (VPA), antiepileptic drugs already used in the treatment of epilepsy, were used as positive controls in this study. Although RA could not prevent seizures, neither enhance the latency time to first seizure in the tested doses, it exhibited an antioxidant and neuroprotective effect. So, we suggest that RA could be used as an adjuvant in the therapy with other conventional antiepileptic drugs. Our research opens the need to test higher doses of RA and its effect when administered with other antiepileptic drugs, as well as its anti-inflammatory parameters in the seizure models.