Docking molecular de derivados do terpinen-4-ol com potencial atividade antimicrobiana

Abstract

A resistência aos antibióticos é um problema de saúde pública urgente, estando associado a custos médicos elevados, aumento de internações hospitalares e aumento da mortalidade. Além da necessidade do uso racional de medicamentos e práticas de higiene, à medida que os mecanismos de resistência surgem, é essencial o desenvolvimento de novos fármacos antimicrobianos. Uma solução para este problema pode ser através da busca de metabólitos de plantas com propriedades terapêuticas que possam servir de protótipos para modificações moleculares. A Melaleuca alternifolia é uma planta medicinal cujo óleo essencial possui atividade antimicrobiana, relacionada principalmente ao composto majoritário do óleo, o terpinen-4-ol. Terpinen-4-ol é um monoterpeno que apresenta relatos de interação com a proteína de ligação à penicilina (PBP2a) in silico. Assim, o objetivo do trabalho foi planejar moléculas derivadas de terpinen-4-ol que apresentem maior interação com PBP2a, a fim de potencializar sua atividade antimicrobiana. Portanto, adotou-se a estratégia do design racional de fármacos inserindo substituintes em diferentes posições na molécula em estudo, onde não há interações conhecidas com a PBP2a, avaliando suas novas interações com o sítio ativo por meio da técnica de docking molecular. Os dados encontrados mostram que 5 moléculas derivadas do terpinen-4-ol apresentam importantes e novas interações com a proteína, demonstrando potencial para atividade antimicrobiana. Os resultados abrem caminho para a otimização das moléculas obtidas e aplicação de novas técnicas simulando seu comportamento em meio biológico. Ao mesmo tempo, possibilitam a síntese destas moléculas com intuito de testar sua atividade farmacológica. Ademais, os resultados servem como informações de suporte para futuros estudos farmacológicos do terpinen-4-ol, com foco em sua aplicação terapêutica.

Antibiotic resistance is an urgent public health matter, being associated with high medical costs, increased hospital admissions and increased mortality. In addition to the need for rational drug use and good hygiene practices, as resistance mechanisms emerge, the development of new antimicrobial drugs becomes essential. A solution for this problem could be through the search for medicinal plant metabolites with therapeutic properties that can serve as prototypes for molecular modifications. Melaleuca alternifolia is a medicinal plant whose essential oil has antimicrobial activity, which is mainly related to its major compound, terpinen-4-ol. Terpinen-4-ol is a monoterpene that has been reported to interact with penicillin-binding protein (PBP2a) in silico. Thus, the main purpose of this work was to design molecules derived from terpinen-4-ol that present a greater interaction with PBP2a, in order to potentially improve its antimicrobial activity. Therefore, the rational drug design strategy was adopted, inserting groups in different positions in the molecule under study, where there are no known interactions with PBP2a, evaluating their new interactions with the active site through molecular docking technique. The data shows that 5 molecules derived from terpinen-4-ol present important and new interactions with the protein, demonstrating potential for antimicrobial activity. The results pave the way for optimization of the new molecules and application of new techniques simulating their behavior in a biological environment. At the same time, it enables the synthesis of these molecules in order to test their pharmacological activity. Furthermore, the results serve as support information for future pharmacological studies of terpinen-4-ol, focusing on its therapeutic application.