Efeito de antipsicóticos típicos e atípicos sobre o déficit de interação social induzido por mk801

Abstract

Aproximadamente 60 anos após a introdução do primeiro antipsicótico na terapia psiquiátrica, ainda se questiona a efetividade dos antipsicóticos quanto a sintomas positivos, negativos e cognitivos em esquizofrenia. Os medicamentos usados no tratamento da esquizofrenia são classificados em típicos e atípicos; os atípicos são marcadamente mais caros, mas argumentase que o custo se justifica pelo melhor manejo dos sintomas negativos, melhora na qualidade de vida e é recuperado em parte pela redução na freqüência de internações. No entanto, resultados de estudos clínicos são controversos quanto às alegadas vantagens dos atípicos e dados pré-clínicos são escassos. O modelo de déficit de interação social (DIS) em roedores induzido por antagonistas de receptores NMDA tem validade de face para sintomas negativos da esquizofrenia. Objetivo: Comparar o efeito de antipsicóticos típicos e atípicos (e estes entre si) sobre o DIS induzido por MK801 em camundongos. Método: Foram usados camundongos albinos CF1, machos, com 60 dias. Para avaliação da atividade locomotora (n=10-11) foram usadas caixas de locomoção em que o número de cruzamentos foi registrado. Os animais foram mantidos em ciclo reverso de luz por 2 semanas; 48 e 24 h antes do teste, os animais foram ambientados individualmente na caixa-teste por 10 min. No dia do experimento os camundongos (n=8 pares) foram tratados i.p. com os antipsicóticos e 30 min após com salina ou MK801. 30 min após o último tratamento os animais foram colocados na caixa de interação em pares com um parceiro não familiar, e do mesmo grupo de tratamento. O teste foi filmado durante 10 min e o tempo de interação social analisado e quantificado através do software The Observer® XT5. O efeito dos antipsicóticos na interação social também foi avaliado 30 min após a administração dos mesmos (sem qualquer outro tratamento). Os resultados foram analisados por ANOVA/SNK. Resultados: Apenas sulpirida 10 mg/kg (11,8±1,9 s; p<0,05) e risperidona 0,05 mg/kg (5,8±4,6 s; p<0,01) diminuíram o tempo de interação social (F6,43=3,78) na comparação ao controle (29,1±11,1 s). MK801 diminuiu o tempo de interação social (F7,56=5,61), mas nenhum antipsicótico foi capaz de prevenir esse déficit (p>0,05). Conclusões: Os dados sugerem que nenhum dos fármacos estudados, administrados agudamente, apresenta efeito significativo sobre o déficit de interação social induzido por antagonista NMDA em camundongos. Resultados como esse são úteis para subsidiar a discussão da superioridade de antipsicóticos atípicos no manejo de sintomas negativos e, em última análise, para a elucidação do custo-benefício do uso de diferentes antipsicóticos. A complementação da análise requer o estudo de outras doses dos fármacos, de fármacos antipsicóticos aqui não representados, da administração sub-crônica ou crônica e, sobretudo, da avaliação da validade preditiva do modelo.

Nearly 60 years after the introduction of the first antipsychotic on psychiatric therapy, there are still questions about the effectiveness of antipsychotics in treating positive, negative and cognitive symptoms of schizophrenia. The drugs used to treat schizophrenia are classified into typical and atypical; atypical drugs are markedly more expensive, but it is argued that the cost is justified by better management of negative symptoms, improvement in quality of life and is recovered in part by reduced frequency of hospitalization. However, results of clinical studies are controversial regarding the alleged advantages of atypical and preclinical data are scarce. Social interaction withdrawal (SIW) in rodents induced by NMDA receptor antagonists has face validity for negative symptoms of schizophrenia. Purpose: The aim of this study was to compare the effects of typical and atypical antipsychotics (and among themselves) on the SIW induced by MK801 in mice. Methods: CF1, adult (sixty days) albino mice were used. For assessment of locomotion (n=10-11) activity cages were used and the number of crossings was recorded. Mice were kept in reverse light cycle for 2 weeks; 48 and 24 hours before testing, animals were submitted individually to adaptation session for 10 min. On the test day, mice (n= 8 pairs) were treated i.p with antipsychotics and after 30 min saline or MK801. 30 min after the last treatment, animals were placed in interaction box in pairs with an unfamiliar partner which received the same drug treatment. The test was filmed for 10 min and social interaction analyzed and quantified using the software The Observer® XT5. The effect of antipsychotics on social interaction was also evaluated 30 min after their administration (without any other treatment). Results were analyzed by ANOVA/SNK. Results: Only sulpiride 10 mg/kg (11.8±1.9 s, p<0.05) and risperidone 0.05 mg/kg (5.8±4.6 s, p<0.01) decreased social interaction time (F6,43=3.78) compared with controls (29.1±11.1 s). MK801 reduced the social interaction time (F7, 56=5.61), but none antipsychotic was able to prevent this deficit (p>0.05). Conclusions: Our data suggest that none of the drugs studied, administered acutely, has a significant effect on social interaction withdrawal induced by NMDA antagonists in mice. Such results are useful to support the discussion of the superiority of atypical antipsychotics in the management of negative symptoms and, ultimately, to elucidate the cost-effectiveness of using different antipsychotics. The enrichment of the analysis requires the study of other drug doses, antipsychotic drugs that were not represented here, sub-chronic or chronic administration, and especially the evaluation of the predictive validity of this model.