Influência de parâmetros metabólicos, purinérgicos e de comunicação intercelular na imunomodulação e progressão dos gliomas de grau II, III e IV

Abstract

O glioma é um tumor altamente agressivo que apresenta um prognóstico desfavorável. Em parte, a alta agressividade desse tumor está ligada ao grande poder infiltrativo e a grande heterogeneidade tumoral, com a presença de um microambiente tumoral imunossupressor. O microambiente tumoral é composto por diversas células neoplásicas em proliferação, fibroblastos, células endoteliais, células do sistema imune e moléculas que interagem entre si promovendo efeitos pró- e anti-tumorais. Em resposta às condições ambientais hostis, como falta de nutrientes e oxigênio, além de sinais oncogênicos, alterações moleculares e processos de sinalização celular, as células tumorais são capazes de modular o microambiente a fim de promover seu crescimento e invasão. Dessa forma, os tumores desenvolvem diversas estratégias para tornar o microambiente permissível à tumorigênese, promovendo inúmeros mecanismos imunossupressores. Nesse âmbito, a presente tese teve como objetivo investigar o papel do microambiente tumoral na imunomodulação e progressão tumoral nos graus II, III e IV de glioma. Foi observado que distintas populações celulares do microambiente tumoral são capazes de estabelecer uma complexa rede de interações e sinalizações célula-célula, favorecendo mecanismos de supressão, como a promoção da evasão imune por meio de células regulatórias e moléculas imunossupressoras, e a reprogramação metabólica. Metabolicamente, observou-se que gliomas de alto grau, com a mutação em IDH, apresentam um maior potencial fosforilativo. Em relação à imunomodulação. observamos linfócitos infiltrantes ativados, independentemente do grau; contudo, gliomas de baixo grau parecem desenvolver menos mecanismos imunossupressores que os gliomas de alto grau, sugerindo que o pior prognóstico associado a gliomas de grau IV está diretamente associado à imunossupressão. Adicionalmente, linfócitos infiltrantes tumorais superexpressam enzimas purinérgicas, favorecendo o aumento da produção da adenosina. Além disso, enfatizamos a importância da sinalização célula-célula por meio de vesículas extracelulares na imunomodulação do microambiente tumoral. Essas vesículas apresentam um grande potencial terapêutico e imunomodulatório, apresentando papeis anti- e pró-tumorais dependendo do contexto que se inserem. Dessa forma, nossos resultados enfatizaram as diferentes estratégias imunes e metabólicas desenvolvidas pelos diferentes graus de glioma, enfatizando um aumento do perfil imunossupressor em gliomas de alto grau. A compreensão dessas diversas estratégias desenvolvidas pelos tumores pode auxiliar na implementação de melhores regimes terapêuticos.

Glioma is a highly aggressive tumor that has an unfavorable prognosis. The tumor aggressiveness is linked to the infiltrative phenotype and the tumor heterogeneity, with an immunosuppressive tumor microenvironment. The tumor microenvironment is composed of several proliferating neoplastic cells, fibroblasts, endothelial cells, immune system cells and molecules that interact with each other promoting pro- and antitumor effects. In response to hostile environmental conditions, such lack of nutrients and oxygen, in addition to oncogenic signals, molecular changes and cell signaling processes, tumor cells are able to modulate the microenvironment in order to promote their growth and invasion. Thus, tumors develop different strategies to make the microenvironment permissible for tumorigenesis, promoting numerous immunosuppressive mechanisms. In this context, this thesis sought to investigate the role of the tumor microenvironment in immunomodulation and the progression of gliomas of grades II, III, and IV. Our results reveals that different cell populations within the tumor microenvironment establish a complex network of cell-cell interactions and signaling. These interactions predominantly favor suppression mechanisms, including immune evasion through regulatory cells and immunosuppressive molecules, as well as metabolic reprogramming. Metabolically, it was observed that high-grade gliomas with the IDH mutation exhibit greater phosphorylative potential. Regarding immunomodulation, activated infiltrating lymphocytes were observed in all grades. However, it appears that low-grade gliomas develop fewer immunosuppressive mechanisms than high-grade gliomas, suggesting that the poorer prognosis associated with grade IV gliomas is directly linked to immunosuppression. Additionally, tumor-infiltrating lymphocytes overexpress purinergic enzymes, favoring increased adenosine production. Furthermore, we emphasize the importance of cell-cell signaling through extracellular vesicles in the immunomodulation of the tumor microenvironment. These vesicles have a great therapeutic and immunomodulatory potential, presenting anti and protumoral roles depending on the context in which they are inserted. In summary, our results highlight the diverse immune and metabolic strategies employed by different glioma grades, emphasizing an increased immunosuppressive profile in high-grade gliomas. A comprehensive understanding of these distinct strategies can contribute to the development of more effective therapeutic approaches.