Efeitos do tratamento com liraglutida na prevenção das alterações metabólicas induzidas pela castração em ratos machos e fêmeas

Abstract

Os hormônios esteroides sexuais são muito importantes para a manutenção da homeostasia nos mamíferos, regulando várias funções além da reprodução. Nos machos o principal hormônio sexual é a testosterona (T), enquanto nas fêmeas é o 17-β-estradiol (E2). A redução ou mesmo perda completa da produção de esteroides sexuais é uma condição fisiológica que ocorre após determinada idade. Nas mulheres ocorre a menopausa, definida como a interrupção espontânea nas menstruações, enquanto nos homens ocorre a andropausa, uma situação semelhante, porém mais gradual, caracterizada pela redução nos níveis de T a partir dos 40 anos. Muitas das ações do E2 e da T envolvem a regulação do metabolismo, consequentemente várias das disfunções que ocorrem com a perda destes hormônios envolvem distúrbios metabólicos, como a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2. Os fármacos mais comumente utilizados para o tratamento da DM2 também apresentam riscos ao paciente, em alguns casos causando hipoglicemia por exemplo. Entre as novas opções terapêuticas, está o uso de análogos do GLP1 (glucagon-like peptide 1). O GLP1 é um hormônio peptídico liberado principalmente pelas células L intestinais, ele estimula a secreção de insulina pelas células β e inibe a secreção de glucagon pelas células α, mantendo a homeostase da glicose. Também age no sistema nervoso central, e em diferentes depósitos de tecido adiposo. Tanto os esteroides sexuais (E2 e T) quanto o GLP1 e seus análogos atuam regulando os diferentes depósitos de tecido adiposo e recentemente, foi demonstrado que estes hormônios podem regular a liberação uns dos outros. Com base no que já está descrito na literatura, propomos que a terapia com liraglutida (um análogo do GLP1) possa impedir/reverter as alterações no metabolismo do tecido adiposo induzidas pela castração. Foram utilizados ratos Wistar (Rattus novergicus) machos e fêmeas, com 60 dias de idade. Os animais foram submetidos a gonadectomia ou passaram pelo processo cirúrgico, exceto a remoção dos ovários/testículos (animais sham). Uma semana após a cirurgia, iniciou-se o tratamento com a administração de liraglutida por 60 dias. Foram avaliados o ganho de massa dos animais ao longo do tratamento; os níveis de glicose, triglicerídeos e colesterol total; a relação entre o peso corporal total e o peso de diferentes depósitos de tecido adiposo branco (TAB) e do tecido adiposo marrom (TAM); a atividade lipolítica, síntese de lipídeos a partir de C¹⁴-glicose e oxidação de C¹⁴-glicose no em diferentes depósito de TAB e no TAM. O tratamento estimulou a redução da massa total dos animais, a redução dos depósitos de TAB, o aumento da oxidação de glicose, a lipogênese, a lipólise basal e estimulada pela epinefrina, sendo que, de forma geral o tratamento parece ser mais efetivo nas fêmeas do que nos machos. Embora ainda existam questões em aberto, os resultados encontrados até agora indicam a administração de análogos do GLP1 como um promissor tratamento para indivíduos com alterações metabólicas decorrentes de baixas concentrações de esteroides sexuais.

Sexual steroid hormones are very important for the maintenance of mammals’ homeostasis, regulating various functions besides reproduction. In males, the main sex hormone is testosterone (T), whereas in females it is 17-β-estradiol (E2). The reduction or even complete loss of sex steroids production is a physiological condition that occurs after a certain age. In women, menopause is defined as the spontaneous interruption of menstruation, while men experience andropause, a similar but more gradual situation characterized by a reduction in T levels from the age of 40 years. Many actions of E2 and T involve the regulation of metabolism, consequently several of the dysfunctions that occur with the loss of these hormones involve metabolic disorders, such as obesity and type 2 diabetes mellitus. The most commonly used drugs for the treatment of T2D present risks to the patient, in some cases causing hypoglycemia. Among the new therapeutic options, there is the use of GLP1 analogues (glucagon-like peptide 1). GLP1 is a peptidic hormone released mainly by intestinal L cells; it stimulates insulin secretion by β cells and inhibits glucagon secretion by α cells, maintaining glucose homeostasis. It also acts on the central nervous system, and on different adipose tissue deposits. Both sex steroids (E2 and T), GLP1 and their analogues act by regulating different adipose tissue deposits, and recently it has been shown that these hormones can regulate the release of each other. Based on what has already been described in the literature, our hypothesis is that liraglutide therapy (a GLP1 analog) may prevent / reverse castration-induced alterations in adipose tissue metabolism. Male and female Wistar rats (Rattus novergicus), 60 days old, were used. The animals were submitted to gonadectomy or underwent the surgical procedure, except the removal of the ovaries/testicles (sham animals). One week after surgery, treatment with liraglutide was started. There were evaluated throughout the treatment: animals’ mass gain; levels of glucose, triglycerides and total cholesterol; the relationship between total body mass and different deposits of white adipose tissue (TAB) and brown adipose tissue (TAM) mass; lipolytic activity, synthesis of lipids from C¹⁴-glucose and oxidation of C¹⁴-glucose in the different TAB and TAM. The treatment reduced animals total mass and white adipose tissue deposits, increased glucose oxidation, lipogenesis, basal lipolysis and epinephrine, stimulated lipolysis and, in general, it seems to be more effective in females than in males. Although there are still open questions, the results found so far indicate that the administration of GLP1 analogues are promising treatment for individuals with metabolic abnormalities due to low concentrations of sexual steroids.