Caracterização transcriptômica da resposta a proteínas mal enoveladas em pacientes com glioblastoma

Abstract

O retículo endoplasmático (RE) é o principal sítio de enovelamento e controle de qualidade de proteínas. A desregulação de processos celulares relacionados ao enovelamento e tráfego de proteínas leva ao acúmulo de proteínas mal enoveladas no RE, desencadeando o estresse do RE. Para lidar com esse estresse, as células ativam uma cascata de sinalização denominada resposta a proteínas mal enoveladas (UPR, do inglês unfolded protein response). A UPR é um processo adaptativo que aumenta a capacidade de enovelamento proteico do RE para restaurar a homeostase e manter a viabilidade e função celular. Contudo, se o estresse for permanente ou intenso, essas vias de sinalização podem induzir morte celular por apoptose. Vários estudos demonstraram um papel relevante da UPR no desenvolvimento e na progressão tumorais, e a modulação da maquinaria de estresse do RE como estratégia anticancerígena já foi relatada. Portanto, visto a necessidade urgente de melhorar o padrão de tratamento de glioblastoma (GBM), um tumor agressivo com sobrevida mediana de 15 a 18 meses, a modulação de componentes específicos da UPR ou a indução de um estresse do RE agudo são estratégias terapêuticas promissoras. O objetivo do trabalho foi caracterizar o perfil transcricional da UPR em pacientes com GBM por meio da exploração de dados de expressão gênica populacionais e de single-cell. Nossas análises mostram que a expressão de genes relacionados ao estresse do RE apresenta alta heterogeneidade intra e intertumoral. Além disso, encontramos a UPR regulada positivamente em GBM e identificamos novos fatores de risco e proteção com potencial diagnóstico e terapêutico. Finalmente, nossas descobertas sugerem que as vias a jusante de IRE1, uma das mais importantes proteínas transdutoras do RE, têm papéis contrastantes na infiltração imune, representando um potencial mecanismo pelo qual a UPR afeta a sobrevida dos pacientes com glioblastoma.

The endoplasmic reticulum (ER) is the main site of protein folding and quality control. The dysregulation of cellular processes related to protein folding and trafficking leads to the accumulation of misfolded proteins in the ER, triggering ER stress. To deal with this stress, cells activate a signaling cascade called unfolded protein response (UPR). The UPR is an adaptive process that increases the protein folding capacity of the ER to restore homeostasis and maintain cell viability and function. However, if the stress is permanent or intense, these signaling pathways can induce cell death by apoptosis. Several studies have demonstrated a relevant role of UPR in tumor development and progression, and the modulation of the ER stress machinery as an anticancer strategy has already been reported. Therefore, given the urgent need to improve the current standard of care for glioblastoma (GBM), an aggressive tumor with a median survival of 15 to 18 months, modulating specific components of the UPR or inducing acute ER stress are promising therapeutic strategies. The aim of this study was to characterize the transcriptional profile of the UPR in patients with GBM through the exploration of population and single-cell gene expression data. Our analyzes show that the expression of ER stress-related genes shows high intra and intertumoral heterogeneity. Furthermore, we found the UPR highly upregulated in GBM and identified novel risk and protective factors with diagnostic and therapeutic potential. Finally, our findings suggest that downstream pathways of IRE1, one of the most important ER transducer proteins, have contrasting roles in immune infiltration, representing a potential mechanism by which the UPR impacts glioblastoma patient survival.