ZEB1 como marcador de sobrevida subgrupo-específico em meduloblastoma e sua interação com RNAs não codificantes

Abstract

Meduloblastoma é o tumor maligno de Sistema Nervoso Central que mais acomete pacientes pediátricos. Há uma classificação molecular desse tumor em diferentes subgrupos, que apresentam incidência, prognóstico e marcadores distintos. O fator de transcrição ZEB1 promove a expressão de marcadores mesenquimais de indiferenciação e está intimamente relacionado à formação do cerebelo. Em outros tumores, a expressão de ZEB1 foi relacionada ao cenário metastático. Para investigar a ocorrência de ZEB1 em meduloblastoma, utilizamos como metodologia a análise da expressão de ZEB1 em bancos de dados disponibilizados na plataforma R2, por meio de scripts na linguagem R. Nesse trabalho, a expressão de ZEB1 em diferentes subgrupos moleculares foi acessada, e o subgrupo molecular SHH apresentou a maior expressão de ZEB1. A expressão de ZEB1 também foi relacionada à sobrevida de pacientes de meduloblastoma, com a maior expressão de ZEB1 sendo relacionada ao pior prognóstico de pacientes diagnosticados com o Grupo 3 e Grupo 4. Para investigar a relação de ZEB1 e RNAs não codificantes, foi realizada uma revisão da literatura. De forma inédita. Uma revisão compilou a relação de ZEB1 com o desenvolvimento de tecidos e desenvolvimento de tumores sólidos pediátricos, além da regulação com RNAs não codificantes. Em meduloblastoma, dois miRNAs diferencialmente expressos no cenário metastático e com relações inibitórias com ZEB1 foram analisados em um banco de dados de pacientes de meduloblastoma. Com base nos nossos resultados, ZEB1 é proposto como biomarcador subgrupo-específico e alvo terapêutico em meduloblastoma.

Medulloblastoma is the most common Central Nervous System malignant tumor in pediatric patients. Medulloblastoma is classified into subgroups presenting different incidences, prognosis and molecular markers. ZEB1 is a transcription factor involved in cerebellar development which promotes expression of mesenchymal markers. In other tumor types, ZEB1 expression has been associated with occurrence of metastasis. Aiming to investigate the occurence of ZEB1 in medulloblastoma, we applied R packages to data analysis in dataset from R2 Database as methodology. In this thesis, ZEB1 expression was accessed in different molecular subgroups of medulloblastoma, which SHH presenting the higher ZEB1 expression. ZEB1 levels were also related to the overall survival of medulloblastoma patients, where higher ZEB1 expression was found in patients with tumors of the molecular subgroups 3 and 4, which present the worst prognosis. To elucidate the relation between ZEB1 and non-coding RNAs, a literature review was performed. In an unprecedent way, the review compiled ZEB1 role in tissue development and pediatric solid tumors, and its interactions with non-coding RNAs. Finally, two miRNAs differentially expressed in metastasis and negatively regulating ZEB1 were analyzed in a dataset of human medulloblastoma tumors. In summary, on the basis of our findings we propose ZEB1 as regulator of non-coding RNAs with a possible role as subgroup-specific molecular marker and therapeutic target in medulloblastoma.