Efeito de variante de nucleotídeo único em gene candidato como potencial modificador da idade de início em pacientes com a doença de Machado-Joseph

Abstract

Ataxia espinocerebelar tipo 3 ou doença de Machado-Joseph (SCA3/MJD) é uma doença neurodegenerativa causada por uma expansão de repetições CAG. Essa expansão é inversamente correlacionada com a idade de início dos sintomas (AO). Em média, cerca de 55,2% da variação na AO é explicada pelas repetições CAG. Isso indica que outros moduladores, genéticos ou ambientais, podem afetar o início dos sintomas. Dados recentes mostraram que a variante intrônica no gene DLGAP2 (rs2293909) estava associada com uma antecipação na AO em um grupo de pacientes brasileiros com SCA3/MJD. No estudo atual, a frequência genotípica da variante rs2293909 foi demonstrada num grupo de pacientes de SCA3/MJD da região Sul do Brasil. A distribuição das frequências alélicas foi de 0,207 para o alelo C e 0,793 para o alelo T em pacientes com SCA3/MJD, enquanto nos controles locais foi 0,300 para o alelo C e 0,700 para o alelo T. Não houve diferença significativa nas frequências alélicas (p=0.048) ou genotípicas (p=0.149) entre pacientes e controles, apesar de ter sido observada uma tendência na frequência alélica. Com isso, estabelecemos as frequências alélicas e genotípicas da variante rs2293909 num grupo brasileiro de pacientes com SCA3/MJD (n=184) e de indivíduos da população normal (n=50). Neste estudo, foi observada uma indicação de que o alelo C na variante rs2293909 está associada com início precoce da doença. Dessa forma, essa variante pode ser um fator adicional que modula a AO na SCA3/MJD.

Spinocerebellar ataxia type 3, or Machado-Joseph disease (SCA3/MJD), is a neurodegenerative disorder caused by an expansion of CAG repeats. This expansion is inversely correlated to age of onset (AO) of symptoms. However, on average, just up to 55.2% of variation in AO can be explained by CAG length. Then, additional modulators, either genetic or environmental, can play a role in modulating disease onset. Recent data demonstrated that an intronic variant at DLGAP2 gene (rs2293909) was associated with an anticipation of AO in a Brazilian group of SCA3/MJD patients. In the present study, genotype frequency of rs2293909 was demonstrated in a group of SCA3/MJD patients from South Brazil. Allele frequency distribution was 0.207 for C allele and 0.793 for T allele in SCA3/MJD patients, and 0.300 for C allele and 0.700 for T allele in local controls. There was no statistically significant difference in allele (p=0.048) nor genotype (p=0.149) frequencies between patients and controls, although a tendency was seen in the allele frequency. Therefore, we established allele and genotype frequencies of rs2293909 in a group of Brazilian SCA3/MJD patients (n=184) as well as controls (n=50). In this study, we have an indication that the C allele of rs2293909 is associated with early onset of the disease. Therefore, this variant can be an additional factor to modulate AO in SCA3/MJD.