Análise transcriptômica pân-cancer lisossomal sugere importância lisossomal e revela novos biomarcadores para glioblastoma multiforme

Abstract

Estudos pan-câncer tentam revelar semelhanças e diferenças entre as características moleculares de diferentes tipos de câncer, podendo levar a descoberta de novos biomarcadores, terapias e informações sobre a biologia tumoral. Estudos anteriores já revelaram informações sobre interações de células tumorais e células imunes, caracterizaram mutações e diferenças epigenéticas entre os principais tipos de cânceres. Devido aos grandes tamanhos amostrais e a primazia pela uniformidade metodológica na coleta de dados, o The Cancer Genome Atlas (TCGA) é a principal fonte de dados moleculares para a pesquisa em câncer. Análises de expressão diferencial realizadas com dados do TCGA revelaram inúmeros possíveis biomarcadores de diagnóstico para os mais diversos tipos de cânceres e também trouxeram novas informações sobre seus mecanismos patológicos. O modelo de regressão de Cox integrado com dados de RNA-seq amplia o poder de estudos transcriptômicos e já permitiu a descoberta de muitos genes e assinaturas gênicas marcadores de prognóstico para tumores humanos. Nas últimas décadas, lisossomos têm cada vez mais sido associados ao estabelecimento e patologia de cânceres humanos. Nesse estudo nós utilizamos análise de expressão gênica diferencial e análise de Kaplan-Meier associada a regressão de Cox para a avaliar a possibilidade de utilização de genes lisossomais como biomarcadores em 29 cânceres humanos a partir de dados do TCGA. Nós construímos um conjunto de genes lisossomais a partir das bases Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) e The Human Lysosomal Gene Database (hLGDB) e investigamos o estado transcricional destes genes nos diferentes tipos de câncer. O único tipo de câncer para o qual encontramos fortes indícios do papel dos genes lisossomais foi o Glioblastoma Multiforme (GBM). Genes lisossômicos envolvidos na resposta imune apresentaram expressão aumentada em GBM no nosso estudo e o aumento da expressão de genes lisossômicos relacionados à degradação de macromoléculas parece associado à pior sobrevida. De forma interessante, o gene GUSB foi associado, de forma inédita, ao GBM tanto pelo aumento de expressão, quanto pela redução da sobrevida. Os mecanismos celulares envolvidos são discutidos e podem envolver tanto aspectos de metabolismo energético, quanto alterações da matriz extracelular, além da autofagia.

Pan-cancer studies are attempts to unveil important similarities and differences between molecular features of cancer types that could lead to discovery of novel biomarkers, therapeutics and tumoral biology insights. Previous notorious pan-cancer studies have revealed information about the tumor-immune cell interactions, characterized the mutational landscape of major cancer types and the resemblances and distinctions of DNA methylation across cancer types. Given the large sample sizes and strict methodological uniformity regarding the data collection, The Cancer Genome Atlas (TCGA) is the primary source of molecular data for cancer research. Differential expression analysis performed on TCGA data has already revealed countless promising putative diagnostic biomarkers for all sorts of cancer types and also brought insights into it’s pathological mechanisms. The Cox regression model integrated with RNA-seq data expands the power of transcriptomic studies and has already enabled the discovery of plenty of putative prognostic gene and gene signature biomarkers. In the past few decades, lysosomes are increasingly beeing associated with human cancers establishment and pathology. In this study we used differential gene expression analysis and Kaplan-Meier associated Cox regression analysis to asses the utilization of lysosomal genes as biomarkers for 29 human cancers with data deposited in the TCGA database. We built a lysosomal gene set gathered from Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) and The Human Lysosomal Gene Databse (hLGDB) and assessed the transcriptional status of these genes in these different cancer types. The only cancer type for which we found strong evidences of roles of lysosomal genes was Glioblastoma Multiforme (GBM). Lysosomal genes related to immune responses were up-regulated in GBM in our study and the up-regulation of lysosomal genes related to macromolecule turnover seems associated with worse prognosis. Interestingly, the GUSB gene was found associated, unprecedented, to GBM for both its up-regulation and correlation with worse outcomes. The molecular mechanisms are discussed and may involve energetic metabolism, extracellular matrix remodelling and autophagy.