Desenvolvimento e caracterização de diferentes abordagens tecnológicas com vistas à potencialização dos efeitos terapêuticos do beta-cariofileno

Abstract

O sesquiterpeno bicíclico, β-cariofileno, tem se destacado como objeto de pesquisa devido à sua ação multialvo, marcada por notória atividade anti-inflamatória e ação agonista no sistema endocanabinoide. Contudo, em virtude da sua lipofilia e baixa biodisponibilidade, sua administração por formas farmacêuticas convencionais não atinge a total potencialidade terapêutica que este composto pode conferir ao paciente. Para contornar essas características intrínsecas da molécula e possibilitar concentrações ideais nos sítios e receptores alvo, abordagens tecnológicas podem ser aplicadas. Nesta temática, surge a proposta desta tese de doutorado com o objetivo de desenvolver e caracterizar abordagens tecnológicas, visando à potencialização dos efeitos terapêuticos do β-cariofileno. Sua execução se divide em dois capítulos principais. No primeiro capítulo foi avaliado o possível efeito sinérgico anti-inflamatório entre o β-cariofileno e um anti-inflamatório não esteroide (AINE) veiculados em sistemas nanoemulsionados para posterior aplicação tópica. Para tal, foram conduzidos estudos in vitro e in vivo para compreender o efeito de interação entre o β-cariofileno e indometacina. Os resultados obtidos sugerem potencialização do efeito anti-inflamatório in vitro do β-cariofileno veiculado em nanoemulsão, bem como, efeito sinérgico em associação com a indometacina. No entanto, ao espessar as nanoemulsões com hidroexietilcelulose e mensurar o efeito pelo modelo in vivo de edema de orelha induzido por óleo de cróton (camundongos CF-1, n=6/grupo), os resultados foram inconclusivos. Por conseguinte, os respectivos resultados podem estar associados às diferentes proporções entre β-cariofileno e indometacina aplicadas nos modelos in vitro e in vivo, à interferência da rede polimérica de hidroxietilcelulose e a fatores específicos do modelo animal aplicado. Conforme exposto, o β-cariofileno apresenta ação multialvo, portanto, o segundo capítulo desta tese compreendeu o desenvolvimento de uma microagulha polimérica integrada com nanoemulsão, almejando a entrega transdérmica deste composto. O racional de desenvolvimento foi fundamentado em uma abordagem sistemática suportada por ferramentas de Quality by Design. A otimização da formulação integrada almejou composição que conferisse características mecânicas compatíveis com a inserção cutânea, sem ruptura das agulhas, dissolução após a inserção e maior valor de doseamento após o processo de micromoldagem. Apesar da relativa volatidade e lipofilia do β-cariofileno que impactam na elaboração de microagulhas poliméricas hidrossolúveis, a integração com sistema nanoemulsionado, a adequação da concentração de polímeros, o controle de proporções de associação do β-cariofileno, bem como o controle de variáveis críticas de processo, demonstraram ser possível a obtenção de um sistema integrado que favorecesse a liberação transdérmica. Em suma, os efeitos terapêuticos do β-cariofileno podem ser potencializados com o emprego de estratégias tecnológicas, estimulando sua aplicação farmacológica.

The bicyclic sesquiterpene, β-caryophyllene, has been highlighted as an object of research due to its multitargeted action, marked by notorious anti-inflammatory activity and agonist action in the endocannabinoid system. However, because of its lipophilicity and low bioavailability, its administration by conventional pharmaceutical forms does not reach the full therapeutic potential. To circumvent these intrinsic characteristics of this molecule and enable optimal concentrations in the target sites and receptors, technological approaches can be applied. In this thematic, the proposal of this doctoral thesis arises with the objective of developing and characterizing technological approaches, aiming at potentiating the therapeutic effects of β-caryophyllene. Its execution is divided into two main chapters. In the first one, the possible synergistic anti-inflammatory effect among β-caryophyllene and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) carried in topical nanoemulsion systems was evaluated. To this end, in vitro and in vivo studies were conducted to understand the interaction effect between β-caryophyllene and indomethacin. The results obtained suggest potentiation of the in vitro anti-inflammatory effect of β-caryophyllene conveyed in nanoemulsion, as well as synergistic effect in association with indomethacin. However, the thickening the nanoemulsions with hydroxyethylcellulose followed by in vivo evaluation (ear edema model induced by croton oil; CF-1 mice, n=6/group), displayed inconclusive results. Therefore, the respective results may be associated with the different ratios between β-caryophyllene and indomethacin applied in in vitro and in vivo studies and with specific factors of the applied animal model. As exposed, β-caryophyllene presents multitarget action, therefore, the second chapter of this thesis comprised the development of a polymeric microneedle integrated with a nanoemulsion for transdermal delivery. The development rationale was based on a systematic approach supported by Quality by Design tools. The optimization of the integrated formulation aimed for a composition that would confer mechanical characteristics compatible with skin insertion, without needle breakage, dissolution after insertion and greater β-caryophyllene content value after the micromolding process. Despite the slight volatility and lipophilicity of β-caryophyllene, which impact on the development of water-soluble polymeric microneedles, we can say that the integration with a nanoemulsion system, optimization of polymer concentration, control of β-caryophyllene association proportions, as well as control of critical process variables, made it possible to obtain an integrated system that favors transdermal release. In short, the therapeutic effects of β-caryophyllene can be enhanced through the use of technological strategies, stimulating its pharmacological use.