Estudo analítico aplicado à investigação do perfil de degradação do antibiótico ceftarolina fosamila em solução de uso clínico

Abstract

A ceftarolina fosamila é uma descoberta recente da classe das cefalosporinas de quinta geração, tendo em vista o tempo longínquo de desenvolvimento de novos antimicrobianos, com poucos estudos publicados sobre sua estabilidade. Os estudos de estabilidade fornecem evidências sobre como os compostos poderão variar com o tempo a partir de influência de fatores ambientais como temperatura, luz e umidade. É a partir desses estudos, sobretudo o estudo de degradação forçada, que se torna possível conhecer e avaliar o perfil de degradação das substâncias. Dessa forma, o presente trabalho propõe-se realizar uma investigação da estabilidade da ceftarolina fosamila em formulação injetável (Zinforo®), com o foco na avaliação do perfil de degradação, em condições de uso clínico, e monitoramento do produto de degradação majoritário (forma ativa – ceftarolina), com proposição das rotas químicas de degradação, através da exposição a temperaturas de 4ºC, 25ºC, 40ºC e 60ºC, por diferentes tempos, aplicando técnicas analíticas de HPLC-DAD e ESI-QTOF, e predição in silico. As análises por HPLC-DAD revelaram que a ceftarolina fosamila sofre degradação quando exposta a 25ºC, condição de uso clínico (temperatura ambiente), quando diluída em solução de glicose 5% e solução salina 0.9% (bolsas de infusão). Na condição de estresse, a ceftarolina fosamila sofre degradação a 40ºC quando reconstituída em água, com decaimento de até 9%, quando diluída na solução de glicose, com decaimento de até 90%, e quando diluída na solução salina, com decaimento de até 65%. Os resultados obtidos por HPLC-DAD foram coerentes com resultados obtidos por ESI-QTOF indicando que calor e presença de água facilitam hidrólise e rearranjos químicos. Os produtos de degradação m/z 303, m/z 337, m/z 442, m/z 483 e m/z 543 foram propostos bem como suas rotas de degradação. O fragmento m/z 864 da predição in silico foi correlacionada aos resultados obtidos por ESI-QTOF, para a amostra diluída de ceftarolina fosamila em solução de glicose 5% exposta a 40ºC por 72h. Essas descobertas corroboram com a importância de controlar a temperatura de armazenamento a fim de garantir a estabilidade da ceftarolina fosamila e fornecem informações importantes para farmacovigilância.

Ceftaroline fosamil is a new compound of the class of fifth-generation cephalosporins, with few published studies on its stability. Stability studies provide evidence of how compounds may change over time due to the influence of environmental factors such as temperature, light, and humidity. From these studies, particularly forced degradation studies, it is possible to understand and evaluate the degradation profile of substances.This study aimed to investigate the stability of ceftaroline fosamil in an injectable formulation (Zinforo®), evaluating the degradation profile under conditions of clinical use and monitoring the major degradation product (the active form - ceftaroline), proposing chemical degradation pathways through exposure to temperatures of 4ºC, 25ºC, 40ºC and 60ºC, to different periods time. Analyses were performed by HPLC-DAD, ESI-QTOF, and in silico prediction. The HPLC-DAD analyses revealed that ceftaroline fosamil degrades when exposed at 25ºC, the clinical use condition (room temperature), when diluted in 5% glucose solution and 0.9% saline solution. Under thermal stress conditions, ceftaroline fosamil degrades at 40ºC when reconstituted in water, with a decay of up to 9%, when diluted in glucose solution, with a decay of up to 90%, and when diluted in saline solution, with a decay of up to 65%. The results observed from HPLC-DAD were consistent with the results observed from ESI-QTOF, indicating that heat and the presence of water facilitate hydrolysis and chemical rearrangements. The degradation pathways of degradation products m/z 303, m/z 337, m/z 442, m/z 483 and m/z 543 were proposed. The m/z 864 fragment from the in silico prediction was correlated with the results observed from ESI-QTOF, for the diluted sample of ceftaroline fosamil in 5% glucose solution exposed at 40ºC for 72h. The results corroborate the importance of controlling the storage temperature to guarantee the stability, efficacy, and safety of ceftaroline fosamil for administration to patients, providing important information to pharmacovigilance.