Avaliação dos parâmetros astrogliais após a exposição ao haloperidol em ratos Wistar

Abstract

A descoberta dos antipsicóticos mudou paradigmas no tratamento de diversos transtornos neuropsiquiátricos. O haloperidol é considerado um antipsicótico típico de primeira geração, comumente utilizado como padrão ouro no tratamento associado à esquizofrenia, como psicose isolada ou recorrente. Contudo, sua aplicação clínica se estende à outras condições neuropsiquiátricas devido à sua eficácia e acessibilidade. Apesar de seus benefícios terapêuticos, o tratamento com haloperidol também levanta importantes questionamentos devido aos seus efeitos adversos, particularmente porque o uso prolongado de haloperidol leva ao desenvolvimento de sintomas extrapiramidais, como acatisia, catetonia e discinesia tardia (DT), relacionados ao seu mecanismo de ação predominante, o bloqueio dos receptores D2 da via dopaminérgica. Além disso, este medicamento altera o sistema glutamatérgico, a resposta inflamatória e a homeostase redox, resultando em reatividade glial. As células gliais, por sua vez, participam dos mecanismos fisiopatológicos dos transtornos neuropsiquiátricos e são alvos de ação de antipsicóticos devido à presença de receptores de dopamina. Vale destacar também que o córtex cerebral é a região mais estudada em transtornos neuropsiquiátricos, mas o hipocampo vem ganhando destaque nos últimos anos, especificamente devido ao papel das células gliais nestas regiões cerebrais. Assim, a presente tese investigou os efeitos do decanoato de haloperidol sobre parâmetros neuroquímicos em córtex e hipocampo de ratos Wistar machos submetidos a um modelo experimental de tratamento agudo (7 dias) e prolongado (28 dias). Primeiramente, demonstramos que uma única dose de decanoato de haloperidol induz neuroinflamação hipocampal de curto prazo e alterações em parâmetros gliais, após 7 dias de tratamento, evidenciada pelo aumento de mediadores pró-inflamatórios, como o fator de necrose tumoral (TNF-α), interleucina 1β (IL-1β), ciclooxigenase-2 (COX-2) e óxido nítrico induzível (iNOS). Posteriormente, a neuroinflamação hipocampal persistiu até 28 dias e efeitos semelhantes, embora menos acentuados, foram observados no córtex. Além disso, observamos um impacto significativo no comportamento dos animais, com redução da atividade locomotora/exploratória, aumento do declínio cognitivo e prejuízo na memória de trabalho. Também identificamos a modulação da expressão de fatores de transcrição, como o Nrf2, e diversas vias de sinalização, sugerindo um papel central desses mecanismos na neurotoxicidade induzida pelo fármaco. Tais descobertas oferecem novas perspectivas sobre os mecanismos subjacentes ao haloperidol e podem contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes, com foco na funcionalidade glial.

The discovery of antipsychotics has changed paradigms in the treatment of several neuropsychiatric disorders. Haloperidol is considered a first-generation typical antipsychotic, widely used as standard in the treatment of positive symptoms of schizophrenia, such as isolated or recurrent psychosis. However, its clinical application extends to other neuropsychiatric conditions due to its efficacy and accessibility. Despite its therapeutic benefits, treatment with haloperidol also raises important questions due to its adverse effects, particularly because prolonged use of haloperidol leads to the development of extrapyramidal symptoms, such as akathisia, catethonia and tardive dyskinesia (TD), related to its predominant mechanism of action, the blockade of D2 receptors of the dopaminergic pathway. In addition, this medication alters the glutamatergic system, the inflammatory response and redox homeostasis, resulting in glial reactivity. Glial cells, in turn, participate in the pathophysiological mechanisms of neuropsychiatric disorders and are targets of antipsychotics due to the presence of dopamine receptors. Furthermore, the cerebral cortex is the most studied region in neuropsychiatric disorders, but the hippocampus has been highlighted in recent years, specifically due to the role of glial cells in these brain regions. Thus, the present thesis investigated the effects of haloperidol decanoate on neurochemical parameters in the cortex and hippocampus of male Wistar rats subjected to an experimental model of acute (7 days) and prolonged (28 days) treatment. First, we demonstrated that a single dose of haloperidol decanoate induces short-term hippocampal neuroinflammation and changes in glial parameters after 7 days of treatment, evidenced by the increase in pro-inflammatory mediators, such as as tumor necrosis factor (TNF-α), interleukin 1β (IL-1β), cyclooxygenase-2 (COX-2), and inducible nitric oxide (iNOS). Subsequently, hippocampal neuroinflammation persisted up to 28 days and similar effects, although less pronounced, were observed in the cortex. In addition, we observed a significant impact on behavior of the animals, with reduced locomotor/exploratory activity, increased cognitive decline and impairment in working memory. We also identified modulation of the expression of transcription factors, such as Nrf2, and several signaling pathways, suggesting a central role of these mechanisms in drug-induced neurotoxicity. These findings provide new insights into the mechanisms underlying haloperidol and may contribute to the development of more effective therapeutic strategies focusing on glial functionality.