Impacto da oncoterapia em modelos pré-clínicos : mecanismos de cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina e trastuzumabe

Abstract

A cardiotoxicidade induzida por fármacos oncológicos, como a doxorrubicina (DOX) e o trastuzumabe (TRZ), representa uma limitação significativa para o tratamento do câncer. Neste estudo, utilizamos abordagens transcriptômicas e experimentais para investigar os efeitos dessas drogas no tecido cardíaco e explorar potenciais estratégias de mitigação. A metanálise de dados transcriptômicos de modelos animais revelou que a DOX induz alterações gênicas dependentes da dose e do tempo de exposição. Baixas doses estimulam o metabolismo energético e suprimiram vias imunológicas, enquanto doses elevadas comprometeram a função cardíaca e ativaram respostas inflamatórias e de estresse celular. Além disso, o gene Agrn, que codifica a proteína agrina, apresentou expressão reduzida de forma consistente, sugerindo seu potencial como biomarcador ou alvo terapêutico para mitigar a cardiotoxicidade induzida por DOX. No caso do TRZ, observamos na metanálise de dados transcriptômicos cardíacos humanos alterações na biogênese, organização e degradação mitocondrial, embora genes clássicos envolvidos nesses processos não tenham apresentado alterações expressivas. Nos experimentos in vitro com células H9c2, uma linhagem mioblástica derivada do ventrículo cardíaco de embriões de rato, TRZ não induziu citotoxicidade, mesmo em concentrações elevadas, questionando a adequação desse modelo para avaliar a cardiotoxicidade do TRZ. Estudos recentes indicam que TRZ não se liga ao receptor ERBB2/NEU de roedores, sugerindo que efeitos observados anteriormente podem ocorrer por mecanismos alternativos. Esses achados destacam a complexidade da cardiotoxicidade induzida por DOX e TRZ e reforçam a necessidade de reavaliar modelos experimentais. O desenvolvimento de um modelo celular geneticamente modificado via CRISPR/Cas9 para expressar o receptor humano HER2 pode ser uma ferramenta mais precisa para estudar os efeitos do TRZ. Além disso, a identificação de biomarcadores como Agrn pode contribuir para estratégias terapêuticas mais eficazes, auxiliando na detecção precoce e na redução dos danos cardíacos associados a essas terapias oncológicas.

Drug-induced cardiotoxicity, particularly caused by anthracyclines such as doxorubicin (DOX) and monoclonal antibodies like trastuzumab (TRZ), represents a major limitation in cancer treatment. In this study, we employed transcriptomic and experimental approaches to investigate the cardiac effects of these agents and to explore potential mitigation strategies. A meta-analysis of transcriptomic data from animal models revealed that DOX induces gene expression changes in a dose- and time-dependent manner. Low doses stimulated energy metabolism and suppressed immune-related pathways, while high doses impaired cardiac function and activated inflammatory and cellular stress responses. Notably, the *Agrn* gene, which encodes the protein agrin, was consistently downregulated, suggesting its potential as a biomarker or therapeutic target to mitigate DOX-induced cardiotoxicity. Regarding TRZ, our meta-analysis of human cardiac transcriptomic data identified alterations in mitochondrial biogenesis, organization, and degradation, although classical genes involved in these processes did not show significant expression changes. In in vitro experiments using H9c2 cells, a myoblastic cell line derived from rat embryonic ventricular tissue, TRZ did not induce cytotoxicity, even at high concentrations, raising questions about the suitability of this model for assessing TRZ-related cardiotoxicity. Recent studies indicate that TRZ does not bind to the rodent ERBB2/NEU receptor, suggesting that previously observed effects may occur through alternative mechanisms. These findings underscore the complexity of DOX- and TRZ-induced cardiotoxicity and highlight the need to reassess current experimental models. The development of a genetically modified cell model expressing the human HER2 receptor via CRISPR/Cas9 could provide a more accurate tool to study TRZ effects. Furthermore, the identification of biomarkers such as *Agrn* may contribute to more effective therapeutic strategies, enabling early detection and reducing cardiac damage associated with these oncologic therapies.