Eficácia e segurança da levotiroxina : regimes de administração e incidência de arritmias

Abstract

O hipotireoidismo é uma condição crônica tratada com o uso de levotiroxina. A eficácia da levotiroxina depende da sua absorção, que pode sofrer alteração caso não seja tomada em jejum. Por isso, diferentes regimes de administração são estudados em busca da eficácia e adesão ao tratamento. O hipotireoidismo pode ser classificado como primário, secundário, terciário ou subclínico. Este último, tem sido associado com aumento no risco cardiovascular. Considerando que a levotiroxina não é recomendada para todos os pacientes com hipotireoidismo subclínico, é fundamental entender se esse medicamento é um fator de risco para os desfechos cardíacos, como arritmias. Diante disso, os objetivos desta tese são: avaliar a eficácia de diferentes regimes de administração de levotiroxina através dos níveis de hormônios da tireoide em pacientes com hipotireoidismo primário e avaliar a associação entre o uso de levotiroxina e a incidência de arritmias cardíacas no hipotireoidismo subclínico. O primeiro objetivo foi contemplado através de uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) que comparavam diferentes regimes de administração de levotiroxina em adultos com hipotireoidismo. O protocolo foi publicado no PROSPERO (CRD 42021279375). Foram excluídos estudos com menores de 18 anos e gestantes. A busca foi realizada em 12 bases de dados, do início da base até maio de 2023. O desfecho primário foram os níveis de hormônios tireoidianos. A seleção, extração, risco de viés (Cochrane Risk of Bias tool for randomized trials version 2.0), e certeza da evidência (GRADE) foram realizadas independentemente por dois revisores. Foram incluídos 14 estudos (906 participantes). A maioria (12) foi classificada em alto risco de viés. A metanálise demonstrou os seguintes resultados (diferença de média [DM] e intervalo de confiança de 95% [IC 95%]): na hora de dormir vs. antes do café da manhã (4 ECRs) 0,69 (-1,67 a 3,04), I²=92%, certeza da evidência muito baixa; dose semanal vs. antes do café da manhã (2 ECRs) 1,68 (0,94 a 2,41), I²=0%, certeza da evidência baixa; e no café da manhã vs. antes do café da manhã (1 ECR) 0,65 (-1,11 a 2,41), certeza da evidência muito baixa. A metanálise em rede indicou que não houve diferença nos níveis de hormônio estimulante da tireoide (TSH) entre os regimes. Para o segundo objetivo, a segurança do uso de levotiroxina no tratamento de hipotireoidismo subclínico foi investigada através da incidência de arritmias. Para isso, desenvolvemos uma coorte retrospectiva com dados de base populacional do Reino Unido chamada Clinical Practice Research Datalink (CPRD) vinculada a dados de hospitalização e estatísticas vitais, no período de 1 de abril de 1998 a 31 de dezembro de 2018. Adultos com hipotireoidismo subclínico com duas medidas de TSH entre 5 e 10 mU/L foram incluídos no estudo. O protocolo foi aprovado no electronic Research Applications Portal (ID 23_003002). Foram excluídos pacientes com história prévia de hipotireoidismo subclínico, câncer de tireoide, distúrbio da hipófise, tireoidectomia, arritmias, ou gravidez, além de pacientes com prescrição prévia de antitireoidianos e antiarrítmicos, e que possuíam menos de um ano de acompanhamento no CPRD. Foi utilizado prevalent new user design e cada paciente em uso de levotiroxina foi combinado 1:1 sem reposição a alguém que não fez uso através do exposure set sampling. O desfecho primário foi a primeira ocorrência de qualquer arritmia clinicamente relevante. Os dados foram explorados através de análise de Cox proporcional. Após pareamento por escore de propensão, 55.612 pacientes tratados com levotiroxina foram pareados com 55.612 que não fizeram uso. A taxa de incidência das arritmias foi de 13.9 por 1.000 pessoa-anos (IC 13.3–14.5) entre os usuários de levotiroxina e 15.1 por 1.000 pessoa-anos (IC 14.6–15.7) entre aqueles que não fizeram uso. O uso de levotiroxina não foi associado ao aumento do risco de arritmias (Hazard Ratio 1.00, IC 0.94–1.05). Portanto, nesta tese, investigamos fatores relacionados à eficácia e segurança do uso de levotiroxina no tratamento do hipotireoidismo primário e subclínico, respectivamente. Constatamos que não há um regime de administração de levotiroxina superior em relação ao nível de TSH e que não foram encontradas diferenças clinicamente relevantes entre os regimes antes do café da manhã e na hora de dormir. Além disso, verificamos que o uso de levotiroxina no tratamento de hipotireoidismo subclínico não implica em aumento ou diminuição do risco de arritmias.

Hypothyroidism is a chronic condition treated with levothyroxine. The efficacy of levothyroxine depends on its absorption, which may be altered if it is not taken on an empty stomach. Therefore, different administration regimens are studied in search of effectiveness and adherence to treatment. Hypothyroidism can be classified as primary, secondary, tertiary, or subclinical. The latter has been associated with increased cardiovascular risk. Considering that levothyroxine is not recommended for all patients with subclinical hypothyroidism, it is essential to understand whether this medication is a risk factor for cardiac outcomes, such as arrhythmias. Therefore, the objectives of this thesis are: to evaluate the efficacy of different levothyroxine administration regimens through thyroid hormone levels in patients with primary hypothyroidism and to access the association between the use of levothyroxine and the incidence of cardiac arrhythmias in subclinical hypothyroidism. The first objective was addressed through a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) comparing different levothyroxine administration regimens in adults with hypothyroidism. The protocol was published in PROSPERO (CRD 42021279375). Studies with participants under 18 years of age and pregnant women were excluded. The search was carried out in 12 databases, from the beginning of the database until May 2023. The primary outcome was thyroid hormone levels. The selection, extraction, risk of bias (Cochrane Risk of Bias tool for randomized trials version 2.0), and certainty of evidence (GRADE) were independently performed by two reviewers. Fourteen studies (906 participants) were included. The majority (12) were classified as at high risk of bias. The meta-analysis demonstrated the following results (mean difference [MD] and 95% confidence interval [95% CI]): at bedtime vs. before breakfast (4 RCTs) 0.69 (-1.67 to 3.04), I²=92%, very low certainty of evidence; weekly dose vs. before breakfast (2 RCTs) 1.68 (0.94 to 2.41), I²=0%, low certainty of evidence; and at breakfast vs. before breakfast (1 RCT) 0.65 (-1.11 to 2.41), very low certainty of evidence. Network meta-analysis indicated that there was no difference in thyroid-stimulating hormone (TSH) levels between regimens. For the second objective, the safety of levothyroxine in the treatment of subclinical hypothyroidism was investigated through the incidence of arrhythmias. For this, we developed a retrospective cohort study with population-based data from the United Kingdom called the Clinical Practice Research Datalink (CPRD) linked to hospitalization and vital statistics data, from April 1, 1998, to December 31, 2018. Adults with subclinical hypothyroidism with two TSH measurements between 5 and 10 mU/L were included in the study. The protocol was approved in the electronic Research Applications Portal (ID 23_003002). Patients with a previous history of subclinical hypothyroidism, thyroid cancer, pituitary disorder, thyroidectomy, arrhythmias, or pregnancy were excluded, as well as patients with a prior prescription of antithyroid and antiarrhythmic drugs, and less than one year of follow-up in the CPRD. A prevalent new user design was used, and each patient using levothyroxine was matched 1:1 without replacement to someone who did not use it through exposure set sampling. The primary outcome was the first occurrence of any clinically relevant arrhythmia. Data were explored using Cox proportional hazard analysis. After time-conditional propensity score matching, 55,612 patients treated with levothyroxine were matched with 55,612 who did not use it. The incidence rate of arrhythmias was 13.9 per 1,000 person-years (CI 13.3–14.5) among levothyroxine users and 15.1 per 1,000 person-years (CI 14.6–15.7) among those who did not use it. Levothyroxine use was not associated with an increased risk of arrhythmias (Hazard Ratio 1.00, CI 0.94–1.05). Therefore, in this thesis, we investigated factors related to the efficacy and safety of levothyroxine use in the treatment of primary and subclinical hypothyroidism, respectively. We found that there is no superior levothyroxine administration regimen in relation to TSH level and that no clinically relevant differences were found between the before breakfast and bedtime regimens. Furthermore, we found that the use of levothyroxine in the treatment of subclinical hypothyroidism does not imply an increased or decreased risk of arrhythmias.