Uso da melatonina na hipertensão arterial pulmonar e seus efeitos sobre a via pró inflamatória TLR4/NFKB no ventrículo direito de ratos

Abstract

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada por um aumento da pressão arterial pulmonar média e compromete o ventrículo direito (VD), evoluindo para insuficiência cardíaca e morte prematura. Nesse sentido, estudos têm avaliado o papel da melatoni na como uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento da HAP. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da melatonina sobre o estresse oxidativo e sobre a via inflamatória TLR4/NF kβ no ventrículo direito ( de ratos com HAP. Ratos Wistar machos foram divididos nos seguintes grupos: grupo controle, monocrotalina (MCT) e monocrotalina mais melatonina. Esses dois últimos grupos receberam uma injeção intraperitoneal de MCT (60 mg/kg) no primeiro dia do protocolo experimental. O grupo monocrota lina mais melatonina recebeu 10mg/kg/dia de melatonina por gavagem por 21 dias. A ecocardiogra fia foi realizada e o VD foi coletado para análise morfológica, análise do estresse oxidativo e avaliações moleculares. Os principais achados do presente estudo m ostram que a administração de melatonina atenuou a redução da função sistólica do VD avaliada pelo TAPSE. E preveniu a redução da área diastólica do VD causada pela HAP. Além disso, os animais tratados com melatonina não apresentaram aumento nos níveis de espécies reativas de oxigênio (EROs) e na expressão proteica do NF kβ. Além disso, o grupo monocrotalina mais melatonina apresentou redução na expressão proteica do TLR4. E ste é o primeiro estudo que demonstra um efeito modulador da melatonina na via TLR4 NF K β no VD de ratos com HAP. Nesse sentido, o presente trabalho possibilita pensar a melatonina como uma possível aliada para mitigar as alterações do VD causadas pela HAP.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by an increase in mean pulmonary arterial pressure and compromises the right ventricle (RV), progressing to heart failure and premature death. In this sense, studies have evaluated the role of melatonin as a pro mising therapeutic strategy for PAH treatment. The objective of this study was to evaluate melatonin effects on oxidative stress and on TLR4/NF kβ inflammatory pathway in the right ventricle ( of rats with PAH. Male Wistar rats were divided in the follo wing groups: Control group, monocrotaline and monocrotaline plus melatonin. These two last groups received one intraperitoneal injection of MCT (60 mg/kg) o n the first day of experimental protocol. Monocrotaline plus melatonine group received 10mg/kg/day of melatonin by gavage for 21 days. Echocardiographic analysis was performed and the RV was collected for morphological analysis, oxidative stress and molecular evaluations. M elatonin administration attenuated the reduction in R V systolic function assessed by TAPSE. Besides that, melatonin prevented RV diastolic area reduction caused by PAH. Furthermore, animals treated with melatonin did not presented increase in ROS levels and in NF kβ expression. Indeed monocrotaline plus mela tonin group showed a reduction in TLR4 expression. To our knowledge, this is the first study demonstrating modulatory effect of melatonin on the TLR4 NF K β pathway in the RV of rats with PAH. In this sense, this study makes it possible to think of melatoni n as a possible ally to mitigate RV alterations caused by HAP.