Síntese de novos compostos visando inibição de catepsina L

Abstract

As quinolinas e quinazolinas são estruturas químicas privilegiadas, amplamente presentes em medicamentos de uso clínico e extensivamente investigadas para diversos alvos terapêuticos. Sua estabilidade química e versatilidade sintética as tornam estruturas atrativas para modificações farmacológicas. Partindo desse contexto, realizou-se uma revisão da literatura sobre o uso da 8-hidroxiquinolina, uma quinolina específica, e seu potencial terapêutico para a doença de Alzheimer. A revisão evidenciou que derivados de 8-hidroxiquinolina são capazes de interagir com múltiplos alvos relacionados à doença, como β-amiloide, colinesterases e monoaminoxidases, demonstrando a versatilidade dessa estrutura e seu potencial promissor para o desenvolvimento de tratamentos. Além disso, considerando o interesse e a experiência do grupo em cisteíno proteases, como as catepsinas L-like, e seu envolvimento em diversas patologias, incluindo a doença de Alzheimer, essas enzimas tornam-se alvos valiosos para inibição. Nesse contexto, 15 derivados foram sintetizados e caracterizados por ressonância magnética nuclear, divididos em quinolínicos e quinazolínicos, como potenciais inibidores de catepsina L. Os compostos foram sintetizados utilizando estratégias químicas versáteis, incluindo substituição nucleofílica aromática e reações de acoplamento cruzado. Como perspectiva, ensaios enzimáticos serão realizados com todos os compostos sintetizados para avaliar sua atividade inibitória. Isso será seguido por uma análise abrangente da relação estrutura-atividade (REA) para identificar as principais características estruturais que contribuem para sua eficácia. Com base nos resultados obtidos, uma otimização molecular adicional será realizada, orientando o design racional de novos derivados com maior potência e seletividade. Por meio dessa abordagem, nosso objetivo é contribuir para o desenvolvimento de agentes terapêuticos inovadores direcionados a doenças associadas à desregulação da CatL, incluindo câncer, distúrbios neurodegenerativos e doenças infecciosas.

Quinolines and quinazolines are privileged chemical scaffolds, widely present in clinically used drugs and extensively investigated for diverse therapeutic targets. Their chemical stability and synthetic versatilit91make them attractive frameworks for pharmacological modifications. Building on this context, a literature review was conducted on the use of 8-hydroxyquinoline, a specific quinoline derivative, and its therapeutic potential for Alzheimer’s disease. The review highlighted that 8-hydroxyquinoline derivatives can interact with multiple disease-related targets, such as β-amyloid, cholinesterases, and monoamine oxidases, demonstrating the versatility of this scaffold and its promising potential for treatment development. Furthermore, considering the group’s interest and expertise in cysteine proteases, such as cathepsin L-like enzymes, and their involvement in various pathologies, including Alzheimer’s disease, these enzymes become valuable targets for inhibition. In this context, 15 derivatives were synthesized and characterized by nuclear magnetic resonance (NMR), divided into quinoline- and quinazoline-based compounds, as potential cathepsin L inhibitors. The compounds were synthesized using versatile chemical strategies, including nucleophilic aromatic substitution and cross-coupling reactions. As a perspective, enzymatic assays will be conducted with all synthesized compounds to evaluate their inhibitory activity. This will be followed by a comprehensive structure-activity relationship (SAR) analysis to identify key structural features contributing to their efficacy. Based on the obtained results, further molecular optimization will be pursued, guiding the rational design of new derivatives with enhanced potency and selectivity. Through this approach, we aim to contribute to the development of innovative therapeutic agents targeting diseases linked to the dysregulation of CatL, including cancer, neurodegenerative disorders, and infectious diseases.