Degradação de agentes antineoplásicos por processos Fenton e foto-Fenton solar em pH próximo à neutralidade : identificação de produtos de transformação e avaliação de risco empregando (Q)SAR e técnicas de análise multicritério

Abstract

Em nosso mundo em constante evolução, a preocupação com a saúde humana e o meio ambiente nunca foi tão premente. Nesse contexto, os agentes antineoplásicos, têm atraído a atenção de pesquisadores de todo o mundo devido aos riscos potenciais que representam. Dessa forma, a presente tese selecionou dois agentes antineoplásicos (anastrozol-ANZ e metotrexato-MTX) como analitos modelo. O primeiro capítulo do presente estudo buscou investigar, mediante uma revisão bibliográfica sistemática, o uso dos processos Fenton e foto-Fenton na degradação dos agentes antineoplásicos e seus produtos de transformação, visando compreender sua ocorrência e entender se há ou não métodos eficientes para viabilizar sua remoção. Entre os estudos avaliados, o tratamento foto-Fenton tem se destacado entre os processos pesquisados para a remoção de fármacos em matrizes aquosas. Estratégias para melhorar a eficiência desses processos incluem múltiplas adições de ferro, o uso de catalisadores heterogêneos e/ou agentes quelantes. Alguns estudos exploram diferentes fontes de radiação, como solar ou artificial. A identificação e avaliação dos produtos de transformação, bem como sua avaliação por predições in silico (Q)SAR ou bioensaios toxicológicos, são aspectos menos abordados em trabalhos publicados e merecem mais estudo e análise. Por sua vez, o segundo capítulo da presente tese visou avaliar como se dá a degradação do ANZ via processo foto-Fenton solar (SPF). Foi possível identificar provisoriamente cinco produtos de transformação (TPs) do anastrozol em água ultrapura. As principais vias de degradação apontam para desmetilação e hidroxilação. Além disso, predições in silico (Q)SAR indicam a baixa biodegradabilidade desses TPs, revelando ainda seu potencial mutagênico e carcinogênico. No terceiro capítulo deste estudo, a degradação dos fármacos antineoplásico ANZ e MTX via processo SPF também foi investigada em diferentes condições experimentais e empregando diferentes matrizes aquosas. No caso do MTX, o processo SPF mostrou-se eficaz na degradação tanto do MTX quanto de seus produtos de transformação em diferentes matrizes aquosas, como efluente hospitalar. A identificação tentativa dos TPs foi realizada por triagem de suspeitos, empregando um banco de dados especialmente construído contendo trinta e três TPs do ANZ e MTX já publicados na literatura ou que foram tentativamente identificados no capítulo 2 desta tese. A identificação provisória dos TPs revelou a formação de dezoito TPs de MTX e cinco TPs de ANZ na matriz de efluente hospitalar. O método de tomada de decisão multicritério TOPSIS foi usado para classificar os TPs de acordo com seu risco ambiental e à saúde humana, com base em predições (Q)SAR para diferentes endpoints. Os resultados dão conta que todos os TPs do ANZ e a maioria dos TPs do MTX apresentaram maior potencial de risco ambiental do que os compostos de partida. Esses achados destacam a importância da identificação qualitativa de TPs e seu monitoramento durante os tratamentos. Por sua vez, o risco ambiental associado aos agentes antineoplásicos ANZ e MTX requer uma abordagem abrangente que englobe processos eficientes de tratamento, identificação dos TPs e avaliação de risco ambiental. A implementação de uma abordagem multidisciplinar, que envolva a modelagem in sílico e métodos de tomada de decisão multicritério mediante TOPSIS, é uma estratégia adequada para realizar uma avaliação mais realista do tratamento desses fármacos e seus potenciais impactos ambientais e à saúde humana.

En nuestro mundo en constante evolución, la preocupación por la salud humana y el medio ambiente nunca ha sido tan urgente. En este contexto, los agentes antineoplásicos han atraído la atención de investigadores de todo el mundo debido a los riesgos potenciales que representan. Por lo tanto, esta tesis seleccionó dos agentes antineoplásicos (anastrozol-ANZ y metotrexato-MTX) como analitos modelo. El primer capítulo de este estudio buscó investigar, a través de una revisión bibliográfica sistemática, el uso de los procesos Fenton y foto-Fenton en la degradación de los agentes antineoplásicos y sus productos de transformación, con el objetivo de comprender su ocurrencia y determinar si existen métodos eficientes para facilitar su eliminación. Entre los procesos investigados, el tratamiento foto-Fenton ha destacado, especialmente en diferentes matrices acuosas donde estos fármacos están presentes. Se han sugerido varias estrategias para mejorar la eficiencia de los procesos Fenton y foto-Fenton, principalmente mediante la aplicación de múltiples adiciones de hierro, el uso de catalizadores heterogéneos y/o agentes quelantes. Algunos estudios han evaluado diferentes fuentes de radiación utilizadas en los procesos foto-Fenton, como la radiación solar y/o artificial. Por otro lado, la identificación de los productos de transformación generados por los tratamientos Fenton y foto-Fenton, junto con su evaluación a través de predicciones in silico (Q)SAR o ensayos toxicológicos experimentales, son temas relacionados que se han informado menos en trabajos publicados y que deben estudiarse en profundidad. A su vez, el segundo capítulo de esta tesis tuvo como objetivo evaluar cómo se lleva a cabo la degradación de ANZ a través del proceso foto-Fenton solar (SPF). Fue posible identificar provisionalmente cinco productos de transformación (TPs) de anastrozol en agua ultrapura. Las principales r Además, las predicciones in silico (Q)SAR indican la baja biodegradabilidad de estos TPs, revelando también su potencial mutagénico y carcinogénico. En el tercer capítulo de este estudio, la degradación de los fármacos antineoplásico ANZ y MTX a través del proceso SPF también se investigó en diferentes condiciones experimentales y utilizando diferentes matrices acuosas. En el caso del MTX, el proceso SPF demostró ser eficaz en la degradación tanto del MTX como de sus productos de transformación en diferentes matrices acuosas, como el efluente hospitalario. La identificación tentativa de los TPs se realizó mediante un cribado de sospechosos, utilizando una base de datos especialmente construida que contenía treinta y tres TPs de ANZ y MTX ya publicados en la literatura o que fueron identificados tentativamente en el capítulo 2 de esta tesis. La identificación provisional de los TPs reveló la formación de dieciocho TPs de MTX y cinco TPs de ANZ en la matriz de efluente hospitalario. El método de toma de decisiones multicriterio TOPSIS se utilizó para clasificar los TPs según su riesgo ambiental y para la salud humana, basándose en predicciones (Q)SAR para diferentes puntos finales. Los resultados mostraron que todos los TPs de ANZ y la mayoría de los TPs de MTX presentaron un mayor potencial de riesgo ambiental que los compuestos de partida. Estos hallazgos resaltan la importancia de la identificación cualitativa de los TPs y su seguimiento durante los tratamientos. A su vez, el riesgo ambiental asociado a los agentes antineoplásicos ANZ y MTX requiere un enfoque integral que incluya procesos eficientes de tratamiento, identificación de los TPs y evaluación del riesgo ambiental. La implementación de un enfoque multidisciplinario, que involucre la modelación in silico y métodos de toma de decisiones multicriterio a través de TOPSIS, es una estrategia adecuada para realizar una evaluación más realista del tratamiento de estos fármacos y sus posibles impactos ambientales y para la salud humana.