Análise da expressão da isoforma ARV7 e do receptor de androgênio (AR) no câncer de próstata

Abstract

Introdução: O papel prognóstico do receptor de andrógeno (AR) e da variante do receptor de andrógeno 7 (AR-V7) no câncer de próstata não metastático permanece incerto. Objetivo: Conduzimos uma coorte retrospectiva para avaliação do receptor de andrógeno e uma revisão sistemática e meta-análise para AR-V7 para avaliar seus impactos nos desfechos do tratamento primário e na progressão da doença nos tumores de próstata não metastáticos. Métodos: Nosso estudo de coorte retrospectivo foi realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período de 2014 a 2019. A revisão histopatológica seguiu o Blue Book OMS, 2022. Foram realizadas análises de Microarray de Tecido (TMA) e imuno-histoquímicas, com coloração quantificada via programa ImageJ. As análises estatísticas incluíram os testes de Mann-Whitney, Wilcoxon e Kruskal- Wallis, com significância de p < 0,05. Para a revisão sistemática e meta-análise para AR-V7 pesquisamos sistematicamente o PubMed, Embase e Cochrane Central em busca de estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados (ECRs) que comparassem pacientes AR-V7 positivos e AR-V7 negativos com câncer de próstata não metastático. Os desfechos primários foram a sobrevida global (OS) e a recorrência bioquímica (BCR). Os desfechos secundários, incluindo sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida específica por câncer (CSS) e incidência de câncer de próstata resistente à castração (CRPC), foram avaliados como desfechos não analisáveis por meta-análise. Razões de risco (HRs) e razões de chances (RRs), com intervalos de confiança de 95% (CIs), foram calculadas usando um modelo de efeitos aleatórios. As análises estatísticas foram realizadas no software Review Manager. Resultados: Um total de 67 homens com câncer de próstata não metastático foram incluídos na 13 coorte retrospectiva. Não foram observadas diferenças significativas na porcentagem de pixels positivos totais entre os grupos do mesmo escore de Gleason (p = 0,152) ou entre linfonodo e tecido prostático (p = 0,080). Da mesma forma, os valores de densidade óptica não mostraram variação significativa entre os grupos de mesmo escore de Gleason (p = 0,687) ou entre linfonodo e tecido prostático (p = 0,893). No entanto, quando comparada a densidade óptica entre o grupo G7 (3+4) e o (G8G9), o grupo G8G9 apresentou uma densidade óptica maior, representando uma maior expressão de AR. Na revisão sistemática e meta-análise de AR-V7, sete estudos foram incluídos, abrangendo 1.383 pacientes. A expressão de AR-V7 foi associada a uma OS significativamente pior (HR 5,75; 95% CI 2,24–14,78; p<0,05), mas não mostrou diferença significativa em BCR entre os grupos (RR 4,81; 95% CI 0,88–26,35; p=0,07). Entre os desfechos secundários não analisáveis por meta-análise, estudos individuais sugeriram que pacientes AR-V7 positivos apresentaram maior risco de progressão para CRPC, menor CSS e PFS reduzido em comparação com pacientes AR-V7 negativos, mas a heterogeneidade no desenho e relato dos estudos impediu a síntese quantitativa. Conclusão: A análise imunohistoquímica da expressão do receptor de andrógeno não mostrou diferenças significativas entre os grupos de mesmo escore de Gleason ou entre os tecidos prostático e linfonodal. Esses achados sugerem valor prognóstico limitado nesta coorte. A expressão de AR-V7 é um marcador prognóstico negativo no câncer de próstata não metastático, associada a uma OS significativamente reduzida e maior progressão para CRPC. Embora nenhuma diferença significativa tenha sido observada na BCR, a tendência sugere implicações potenciais para o monitoramento da doença. Estudos futuros com métodos padronizados de 14 detecção são necessários para esclarecer o papel do AR-V7 na estratificação de risco e nas decisões de tratamento.

Background: The prognostic role of androgen receptor (AR) and androgen receptor variant 7 (AR-V7) in non-metastatic prostate cancer remains unclear. Aim: We conducted a retrospective cohort for androgen receptor assessment and a systematic review and meta-analysis for AR-V7 to assess its impacts on primary treatment outcomes and disease progression in non-metastatic prostate tumors. Methods: Our retrospective cohort study was conducted at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre from 2014 to 2019. The histopathological review followed the WHO Blue Book, 2022. Tissue Microarray (TMA) and immunohistochemical analyses were performed, with quantified staining via ImageJ. Statistical analyses included the Mann-Whitney, Wilcoxon, and Kruskal- Wallis tests, with a significance of p < 0.05. For the systematic review and metaanalysis for AR-V7, we systematically searched PubMed, Embase, and Cochrane Central for observational studies and randomized controlled trials (RCTs) comparing AR-V7-positive and AR-V7-negative patients with nonmetastatic prostate cancer. The primary outcomes were overall survival (OS) and biochemical recurrence (BCR). Secondary outcomes, including progression-free survival (PFS), cancer-specific survival (CSS), and the incidence of castrationresistant prostate cancer (CRPC), were assessed as non-meta-analyzable endpoints. Hazard ratios (HRs) and risk ratios (RRs) with 95% confidence 15 intervals (CIs) were calculated using a random effects model. Statistical analyses were conducted in Review Manager software. Results: A total of 67 men with non-metastatic prostate cancer were included in the retrospective cohort. No significant differences were observed in the percentage of total positive pixels between the same Gleason score groups (p = 0.152) or between lymph node and prostate tissue (p = 0.080). Similarly, the optical density values showed no significant variation between the groups (p = 0.687) or between lymphnode and prostate tissue (p = 0.893). However, when comparing the optical density between the G7 (3+4) and (G8G9) group, the G8G9 group showed a higher optical density, representing a higher expression of AR. In the systematic review and meta-analysis of AR-V7, seven studies were included, comprising 1,383 patients. AR-V7 expression was associated with significantly worse OS (HR 5.75; 95% CI 2.24–14.78; p<0.05) but showed no significant difference in BCR between groups (RR 4.81; 95% CI 0.88–26.35; p=0.07). Among the non-metaanalyzable secondary outcomes, individual studies suggested that AR-V7- positive patients had a higher risk of CRPC progression, shorter CSS, and reduced PFS compared to AR-V7-negative patients, but heterogeneity in study design and reporting precluded quantitative synthesis. Conclusion: Immunohistochemical analysis of androgen receptor expression showed no significant differences among same Gleason score groups or between prostatic and lymph node tissues. These findings suggest limited prognostic value in this cohort. AR-V7 expression is a negative prognostic marker in nonmetastatic prostate cancer, associated with significantly reduced OS and increased CRPC progression. While no significant difference was observed in BCR, the trend suggests potential implications for disease monitoring. Further 16 studies with standardized detection methods are needed to clarify AR-V7’s role in risk stratification and treatment decisions.