O papel dos genes dopaminérgicos DRD2 e DRD4 na modulação do temperamento em adultos com TDAH

Abstract

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) – caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade – manifesta-se ainda na infância e frequentemente persiste na idade adulta. Apesar da herdabilidade do TDAH ser estimada em torno de 80%, a identificação de fatores genéticos específicos consistentemente associados ao seu desenvolvimento tem sido de grande dificuldade. Desta forma, o estudo de possíveis endofenótipos, como características de personalidade, por exemplo, pode facilitar a identificação de tais fatores genéticos. Os genes que codificam os receptores de dopamina D2 (DRD2) e D4 (DRD4) estão entre os mais investigados na psiquiatria, apresentando resultados controversos quanto aos seus papéis no TDAH e em dimensões de temperamento. Esses genes estão também implicados em interações epistáticas relacionadas à susceptibilidade ao alcoolismo bem como no desenvolvimento do Transtorno de Conduta. Ambos transtornos são bastante frequentes em indivíduos com TDAH e, além de compartilharem alguns sintomas similares, há evidências de que tenham também uma base genética comum tanto com o TDAH quanto com dimensões de temperamento. Desta forma, o presente estudo tem como objetivo verificar se variantes funcionais dos genes dopaminérgicos DRD2 e DRD4, bem como a interação entre estas, estão influenciando a modulação de características de temperamento em adultos com TDAH, o que poderia indicar uma possível via pela qual esses genes dopaminérgicos influenciam a manifestação de diferentes transtornos psiquiátricos. Nossos resultados sugerem que o alelo T do rs2283265 do DRD2 está associado com maiores escores de Harm Avoidance (Esquiva de Dano) e menores de Persistence (Persistência) ainda reportamos a associação da variante DRD4 7R com maior Novelty Seeking (Busca por Novidades). Estes resultados estão de acordo com relatos prévios implicando genes do sistema dopaminérgico na modulação do temperamento. Não foi observado efeito epistático da interação entre DRD2 e DRD4 na modulação das dimensões de temperamento específicas avaliadas nesta amostra. DRD2 e DRD4 já foram associados com variações no comportamento e outras características neuropsicológicas. Neste contexto, é possível que, como relatado aqui, estas associações possam estar de fato refletindo o efeito desses genes sobre os perfis específicos de personalidade e temperamento, os quais também estão associados aos diversos comportamentos e condições psiquiátricas relacionados com DRD2 e DRD4.

Temperament traits are substantially heritable and thus influenced by genetic variants and their interactions with other variants and the environment. Dopamine neurotransmitter systems have been associated with temperament traits; the genes encoding dopamine D2 receptor (DRD2) and dopamine D4 receptor (DRD4) are among the most studied genes in psychiatric genetics, with controversial results as to their roles in Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and temperament dimensions. Therefore, this study aimed to determine whether functional variants of dopaminergic genes DRD2 (rs2283265) and DRD4 (exon III VNTR), as well as their interaction are exerting a modulatory role on temperament characteristics in adults with ADHD, which could indicate a possible mechanism by which these dopaminergic genes influence the expression of different psychiatric disorders. Temperament traits scores were obtained from a sample of 535 Brazilian adults with ADHD who answered the Temperament and Character Inventory. ANOVA results suggest that the T allele of DRD2 rs2283265 is associated with higher scores of Harm Avoidance (P=0.004) and lower scores of Persistence (P=0.001), also an association of the DRD4 7R variant with higher Novelty Seeking scores (P=0.030) was found. No interaction effect between these genes was seen in any of the temperament traits evaluated. These results are in agreement with previous reports involving genes of the dopaminergic system in the modulation of temperament. Moreover, it is possible that these findings, analyzed together with the current knowledge on the relationships between temperament and psychiatric disorders, may actually be reflecting the effect of these genes on the specific profiles of personality and temperament, which are also associated with various behaviors and psychiatric conditions related to DRD2 and DRD4.