Avaliação in vitro do efeito profilático da cefazolina frente à staphylococcus aureus e escherichia coli

Abstract

A Staphylococcus aureus e a Escherichia coli são as agentes mais prevalentes em infecções de sítio cirúrgico. As doses de 2 g e 3 g de cefazolina (CFZ) são usadas na profilaxia de cirurgias bariátricas, havendo dúvida sobre a efetividade da profilaxia nesses pacientes. Para otimizar posologias antimicrobianas, a modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) pode ser uma alternativa aos índices PK/PD, largamente utilizados na clínica. O objetivo desse trabalho foi p prever a probabilidade de atingir o alvo (PTA) de 100% de profilaxia em 4 h de cirurgia bariátrica para as doses de 2 g e 3 g de CFZ frente a S. aureus e E. coli, utilizando modelo PK/PD construído a partir de dados de time-kill curves in vitro, e comparar esses resultados com as PTA’s previstas pelo índice PK/PD. Para isso, as cepas ATCC 29213 de S. aureus e ATCC 25922 de E. coli foram tratadas com diferentes concentrações submúltiplas e múltiplas da concentração inibitória mínima (CIM) determinada para cada cepa, em experimentos de curva de morte bacteriana. Esses dados foram ajustados ao modelo de Emáx-modificado. A partir dos parâmetros farmacológicos calculados, foram feitas simulações de Monte Carlo, tendo como alvo terapêutico 100% do tempo médio de cirurgia (4 h) com redução do número de UFC/mL de 2-log em relação ao inóculo inicial para cada bactéria avaliada. Como critério de aceitação estabeleceu-se uma PTA de 90%. Nas time-kill curves, em concentrações de correspondentes a 8-16 x CIM um efeito paradoxal é observado frente à S. aureus. A modelagem das time-kill curves para E. coli incluiu um parâmetro para descrever a saturação de meio (Nmax), enquanto para S. aureus adicionou-se também um parâmetro para descrever o atraso no início do efeito (𝛾). Ambas as doses atingem PTA de 90% frente às CIMs mais frequentes de E. coli (CIM 1 μg/Ml) e S. aureus (CIM 0,5 μg/mL). Contudo, apenas para a dose de 3 g PTAs acima de 90% são observadas até a CIM de 2 μg/mL, para ambas bactérias, sendo essa a dose recomendada como profilaxia de cirurgia bariátrica. Entretanto, a modelagem do efeito paradoxal observado se faz necessária para melhor descrever o desfecho de diferentes posologias profiláticas desse fármaco.

Staphylococcus aureus and Escherichia coli are the most prevalent agents in Gram-positive and Gram-negative surgical site infections (SSI), respectively. Doses of 2 g and 3 g of cefazolin (CFZ) are used for bariatric surgery prophylaxis, and there is doubt about the effectiveness of prophylaxis in these obese patients. To optimize antimicrobial dosages, pharmacokinetic/ pharmacodynamic modeling (PK/PD) may be an alternative to the widely used clinical PK/PD indices. The aim of this study is to predict the probability of target attainment (PTA) of 100% of prophylaxis, during 4 h bariatric surgery, using 2 g and 3 g CFZ doses against S. aureus and E. coli, through a PK/PD model, constructed from in vitro time-kill curves data, and compare these results with the PTAs predicted by the PK/PD index. For this, S. aureus ATCC 29213 and E. coli ATCC 25922 strains were treated with different submultiple and multiple concentrations of the minimum inhibitory concentration (MIC) determined for each strain in time-kill curves experiments. These data were adjusted to the modified-Emax model. From the calculated pharmacological parameters, Monte Carlo simulations were performed whose therapeutic target was the maintenance of a 2-log reduction of the initial inoculum during 4 hours of surgery for each bacteria evaluated. The acceptance criterion was a PTA of 90%. In time-kill curves, at concentrations corresponding to 8-16 x MIC, a paradoxical effect is observed against S. aureus. Time-kill curves modeling for E. coli included a parameter to describe media saturation (Nmax), while for S. aureus a parameter was also added to describe the delay at onset of effect (γ). Both doses reach 90% PTA compared to the most frequent E. coli MICs (MIC 1 μg / Ml) and S. aureus (MIC 0.5 μg / mL). However, only at a dose of 3 g of CFZ, PTAs above 90% are observed up to a MIC of 2 μg/mL for both bacteria, which is the recommended dose for bariatric surgery prophylaxis. However, modeling of the observed paradoxical effect is necessary to better describe the outcome of different prophylactic dosages of this drug.