Potencial anti-inflamatório e antioxidante do canabidiol no tratamento do transtorno bipolar

Abstract

O Transtorno Bipolar (TB) é caracterizado por oscilações de humor, alternando entre episódios de mania ou hipomania e depressão. Diversos mecanismos têm sido propostos para explicar a fisiopatologia do TB, sobretudo eventos relacionados a alterações no sistema imunológico, como o aumento do estresse oxidativo e aumento da inflamação. O fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), é um fator de transcrição ligado à resposta resposta antioxidante do organismo, enquanto o fator nuclear kappa B (NF-κB) está envolvido na transcrição de genes envolvidos na resposta inflamatória. O que se observa em doenças crônicas, como no TB, é um desequilíbrio em relação a esses dois fatores de transcrição: NF- κB se encontra com um nível de expressão aumentado, enquanto o nível de Nrf2 está reduzido. Assim, o objetivo desse estudo está centrado em discutir o possível efeito positivo do canabidiol (CBD) em pacientes com TB através da modulação de NF-κB e Nrf2. Foi avaliado, através da técnica de qPCR, a expressão relativa dos genes NF-κB, Nrf2, monoacilglicerol lipase (MGLL) e hidrolase de amida de ácidos graxos (FAAH), a partir de amostras de sangue total periférico de 28 pacientes com TB – onde 14 foram tratados com CBD e 14 com placebo – e 28 controles saudáveis (indivíduos que não apresentam doenças neuropsiquiátricas), totalizando um n de 56 indivíduos. Os pacientes apresentaram aumento significativo na expressão gênica de NF-κB, Nrf2, MGLL e FAAH em relação ao grupo controle. O grupo paciente apresentou redução significativa na expressão gênica de NF-κB e Nrf2 após 8 semanas de tratamento com CBD ou placebo (W08), quando comparado com o grupo paciente antes de iniciar o tratamento (W00). Em relação à MGLL e FAAH, não foram encontradas diferenças significativas entre o grupo paciente em W00 e o grupo paciente em W08. Destacamos que estes são resultados preliminares de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (NCT 03310593). Nossos achados mostram uma tendência de melhora dos pacientes, uma vez que NF-κB teve seus níveis de expressão gênica equilibrados com os de Nrf2 – e isso implica numa potencial redução dos componentes inflamatórios. Além disso, após a intervenção com CBD ou placebo, observou-se redução na expressão desses genes, em um nível próximo ao observado no grupo controle, reforçando o possível potencial anti-inflamatório e antioxidante do CBD.

Bipolar disorder (BD) is characterized by mood swings, alternating between mania or hypomania and depression. Several mechanisms have been proposed to explain the pathophysiology of BD, especially events related to changes in the immune system, such as increased oxidative stress and inflammation. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a transcription factor involved in the antioxidant response, while nuclear factor kappa B (NF-κB) is involved in the transcription of genes related to inflammatory response. In chronic diseases, such as BD, it is observed an imbalance in these two transcription factors: NF-κB has an increased expression level, while Nrf2 level is reduced. Thus, this study aims to discuss the possible positive effect of cannabidiol (CBD) in BD patients by modulating NFkB and Nrf2. Relative expression of the genes NF-κB, Nrf2, monoacylglycerol lipase (MGLL) and fatty acid amide hydrolase (FAAH) were evaluated by qPCR technique using peripheral blood from 28 BD patients – of these, 14 were treated with CBD and 14 with placebo - and 28 healthy controls (individuals without neuropsychiatric diseases), in a total of 56 subjects. Patients showed a significant increase in NF-κB, Nrf2, MGLL and FAAH gene expression compared to the control group. The patient group showed a significant reduction in NF-κB and Nrf2 gene expression after 8 weeks of treatment with CBD or placebo (W08) when compared to the patient group before starting treatment (W00). Regarding MGLL and FAAH, no significant differences were found between the group of patients in W00 and the group of patients in W08. We highlight that these are preliminary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial (NCT 03310593). Our results show a tendency for patients to improve their clinical condition, since NF-κB had its gene expression level balanced with Nrf2 - and this implies a potential reduction in inflammatory components. Besides, after an intervention with CBD or placebo, reducing the expression of these genes to a level close to the control group reinforces the possible anti-inflammatory and antioxidant effects of CBD.