Expressão diferencial e potencial prognóstico de genes de autofagia no carcinoma hepatocelular

Abstract

O Carcinoma Hepatocelular (HCC) é a principal neoplasia maligna que se desenvolve no fígado, alcançando mais de 900.000 pessoas e levando ao óbito mais de 800.000 pacientes a cada ano no mundo. A autofagia celular é um processo metabólico fundamental em que as células degradam seus próprios componentes internos para manter a homeostase, sendo importante especialmente em momentos de maior estresse e dano, como falta de nutrientes e envelhecimento. Apesar de a autofagia ser um conhecido mecanismo de proteção e escape à morte celular, o papel dos genes centrais da sua execução no desenvolvimento do HCC e seu potencial prognóstico na sobrevida dos pacientes é pouco esclarecido. Neste trabalho nós buscamos investigar esse potencial prognóstico através de dados biomédicos de um abrangente estudo publicizados online. Assim, foram identificados e coletados dados de expressão gênica, metilação do promotor do gene, valores de significância da variação e ainda quantidade de mutações dos 35 genes centrais para a autofagia estudados. A partir da estruturação e análise dos dados obtidos, nós observamos quatro perfis de variação da expressão (média) entre estágios tumorais, com a predominância de aumento da expressão do tecido hepático normal para o tecido tumoral de primeiro estágio. Já a variância da expressão se mostrou crescente ao longo dos estágios, indicando que há heterogeneidade crescente. De forma geral, houve baixa correlação entre as variações da expressão e da metilação gênica, suscitando, portanto, outros mecanismos de controle da expressão que expliquem sua variação. A baixa porcentagem de amostras com mutação também demonstrou não ser uma explicação para esse fenômeno. Dentre os genes investigados, encontramos 5 com expressão significativamente associada a maior sobrevida (ATG4A, GABARAPL1, BCL2L13, ACBD5 e SQSTM1). A assinatura de sobrevida gerada para o grupo dos 35 genes indicou que uma menor expressão autofágica é um fator ligado a maior sobrevida no médio prazo. Como nosso trabalho se diferencia das demais prospecções de assinatura e prognóstico desde a seleção dos genes investigados, nossos resultados trazem uma visão mais extensa e direcionada ao núcleo de genes da autofagia, e assim acreditamos na relevância do que mostramos neste trabalho, especialmente a identificação dos perfis de variação de expressão e a falta de correlação com a metilação (epigenética) e mutações (genética).

Hepatocellular Carcinoma (HCC) is the main malignant neoplasm that develops in the liver, affecting more than 900,000 people and leading to the death of more than 800,000 patients yearly. Cellular autophagy is a fundamental metabolic process in which cells degrade their internal components to maintain homeostasis. It is essential during more significant stress and damage, such as lack of nutrients and aging. Although autophagy is a known mechanism of protection and escape from cell death, the central genes' role in its execution in the development of HCC and its prognostic potential for patient survival is poorly understood. In this work, we sought to investigate this potential prognosis using biomedical data from a comprehensive study published online. Thus, data on gene expression, methylation of the gene promoter, variation significance values, and number of mutations of the 35 central autophagy genes studied were identified and collected. From the structuring and analysis of the data obtained, we observed four expression variation profiles between tumor stages, with a predominance of increased expression from normal liver tissue to stage I tumor tissue. The variance of expression increased throughout the stages, indicating increasing heterogeneity. In general, there was a low correlation between gene expression and methylation variations, therefore raising other expression control mechanisms that could explain that change. The low percentage of samples with gene mutations also proved not to be an explanation for this phenomenon. Among the 35 genes, we found 5 in which expression was significantly associated with greater survival (ATG4A, GABARAPL1, BCL2L13, ACBD5, and SQSTM1). The survival signature generated for the group of all genes indicated that lower autophagic expression is linked to greater survival in the short and medium term. As our work differs from other signature and prognosis surveys since the selection of the genes investigated, our results bring a more extensive and targeted view of the nucleus of autophagy genes. Thus, we believe in the relevance of what we showed in this work, especially the identification of expression variation profiles and the lack of correlation with methylation (epigenetics) and mutations (genetics).